课件：肝癌的系统治疗进展.pptx

肝细胞癌系统治疗进展,主要内容,肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗,原发性肝癌：临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌 (HCC)，其他病理类型有胆管细胞癌 (ICC) 和混合型肝癌等；因此，通常所谓的肝癌主要是指HCC。 HCC的发病率: 在全球范围内，均呈现上升趋势，年发病超过74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄为5060岁，男:女=4:1； 业已成为癌症致死主要原因，每年有高达69.6万人死于该病。,肝癌的概述,HCC: 全球性严重威胁,主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸,GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer,肝癌的流行病学中国与全球数据对比,在全球，肝癌发病率居第六，死亡率居第三 在中国，肝癌发病率居第三，死亡率居第二,中国HCC患者：临床特征,肝癌患者的肝病背景,C期 53.9%,B期 27.1%,D期 2.6%,A期 15.3%,BCLC 分期情况,*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研,确诊时，大多数HCC患者已达BCLC中、晚期 (85%) 78%的HCC患者伴有肝脏疾病 (乙肝和肝硬化为主),主要内容,肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗,HCC系统化疗发展历程,1940s,1950-1970s,1970-1980s,2000s,1980-1990s,1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕,50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑 60年代，开始联合化疗,ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善,肝癌系统化疗发展历程,进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议,90年代 紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效,刘新春等. 实用抗肿瘤药物治疗学(M), 北京. 人民卫生出版社. 2002. 305-413,从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物,化疗发展历程,从20世70年代起，ADM成为肝癌化疗标准用药 70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗,从20世80年代起，新一代化疗药物用于肝癌系统化疗的研究,21世纪初，开始术后辅助化疗的探索 化疗、介入治疗、靶向治疗的联合应用,阿霉素 (Doxorubicin),晚期肝细胞癌系统化疗临床获益提示性证据最多、应用最广的化疗药物之一 一项 II 期空白对照RCT提示阿霉素可延长总生存时间,1. Burroughs et al, Lancet Oncol 2004; 5: 409 - 418 2. Lai et al. Cancer. 62(3): 479-483,1988,阿霉素 (Doxorubicin),阿霉素是晚期HCC系统化疗研究中“约定俗成”的对照组 系统化疗III期临床研究未见明显生存获益,Lai et al. Cancer. 62(3):479-483,1988,新型细胞毒类化疗药物,新型细胞毒类化疗药物单药化疗不佳,1.Chao Y, Chan WK. Br J Cancer. Jul;78(1):34-9, 1998 2. Hebbar M, Ernst O, Oncology. 70(2):154-8, .2006 3. OReilly EM, Stuart KE,Cancer. 91(1):101-5, 2001 4. Fuchs CS, Clark JW, Cancer. 94(12):3186-91, 2002 5. Yen Y, et al. Am J Clin Oncol 2008. 31(4):317322,全球HCC系统性化疗大型RCT研究,1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益,Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547,奥沙利铂形成的铂类加合物比顺铂更大，更有效地抑制DNA合成 在体外试验中，OXA对于多种人类、鼠类的肿瘤细胞系，包括HCC都具有显著的抗肿瘤作用；即抗瘤谱广，抗瘤活性更强,E. Cvitkovic, BJC 1998; 77 (suppl.4): 8-11,奥沙利铂 (Oxaliplatin) 化学结构及作用机制,NH2,NH2,O,O,C,C,O,O,Pt,二氨基环己烷 (DACH) 配体,铂,草酸水溶性配体,Pt,Cl,Cl,NH3,NH3,顺铂,铂,奥沙利铂,奥沙利铂治疗HCC: 巨大潜力,近年来，采用含OXA的新一代的化疗方案，已使得胃肠癌化疗进步明显，患者生存状况和预后显著改善，也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到了挑战和质疑。 国内外学者已经进行了一系列的实验研究、临床 、期研究和实践观察，均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效，客观有效率有所提高，有助于控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，同时毒性低，安全性好，因而广受重视。,奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(1),奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(2),奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(3),多项II期临床数据提示 (总病例数大于700例) 含奥沙利铂的方案对晚期HCC患者有效 RR 3-27%, DCR 42-89% 中位TTP 2-8个月 中位OS 4-12个月 安全性良好,多项含奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效,基于以上结果，赛诺菲申办了FOLFOX4 (乐沙定) 治疗晚期 肝细胞癌的中国注册临床研究 (EACH研究),EACH 研究 奥沙利铂 (乐沙定)+ 5FU/LV (FOLFOX4)与单药阿霉素在不适合进行手术切除 治疗或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究,随机、对照、亚太区多国多中心的期临床试验,直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡 原病灶已适合手术切除,晚期不适合手术/局部治疗的HCC患者 至少有一个可测量病灶 既往未接受过抗肿瘤治疗 (手术除外)/ 既往局部治疗后进展 Child Pugh A/B BCLC分期 B/C KPS70,N = 184,分层因素 不同国家和地区， 疾病状态， BCLC 分期,N = 187,Arm A FOLFOX4 Q2W,Arm B Doxorubicin Q3W (50 mg/m2),EACH研究: 研究终点,主要研究终点 比较两种方案的生存获益，评价FOLFOX 4与DOX相比，是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 (OS) 次要研究终点 进一步比较两种方案的有效性与安全性，包括：无进展生存 期 (PFS)；有效率 (RR)/疾病控制率 (DCR)；二期切除率； 生活质量；安全性,EACH研究设计：主要针对中国HCC患者,EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4 方案的I期、期研究和临床实践情况 样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4 I期和期研究和临床实践中所取得的经验 在总试验人群中，中国人群占 绝大多数 (75%)，也是EACH 研究的主要观察人群。 考虑我国临床试验法规要求，以及HCC也是亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。,研究人员及研究时限,研究人员与机构 中国大陆、韩国、台湾、泰国的38 个中心，103 位研究者 - 中国大陆：23 个中心，68 位研究者 - 台 湾：2个中心，6 位研究者 主要研究者 秦叔逵教授，解放军南京八一医院 研究时限 首位受试者的招募日期： 2007 年3 月14 日 第一截止日期 (预设分析)： 2009 年5 月31 日 第二截止日期 (随访分析)： 2009 年12 月31 日,EACH研究: 统计分析,在2009年5月31日预设分析，共发生266例事件。试验主要目标人群 (即中国患者群) 观察到具有显著的疗效 为了进一步确认该效果的可靠性，决定继续跟踪受试者的生存状态，将2009年12月31日 (估计80%ITT人群将发生死亡事件) 拟定为跟踪数据的截取日期，并进行了后续分析 (post-hoc analysis)，该分析纳入305例事件。,EACH研究: 两组患者基线特征一致 (1),EACH研究: 两组患者基线特征一致 (2),疗效结果：中国患者结果 (第一截止日期),* 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日,疗效结果：中国患者结果 (第二截止日期),* 数据锁定的第二截止日期： 2009 年12 月31 日,疗效结果：中国患者群的OS曲线,* 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日,疗效结果：中国患者群的 PFS曲线,* 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日,疗效结果：总ITT人群结果,2019/8/31,31,可编辑,FOLFOX4组的OS获益在整个研究中保持一致,第一次中期分析,第二截止日期,第一截止日期,第二次中期分析,FOLFOX4组OS和PFS获益在研究亚组中保持一致,HR for OS by subgroup and treatment,HR for PFS by subgroup and treatment,数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日,安全性结果：总ITT人群结果,* 可能与治疗相关的不良事件,安全性结果：总ITT人群3/4级非血液学毒性比较,安全性结果：总ITT人群3/4级血液学毒性比较,EACH 研究结论,EACH研究是针对中国人群设计的，对于中国患者群，与DOX单药组相比，应用FOLFOX4方案组: 显著提高了mOS和mPFS mOS: 5.9月 vs.4.3月(P=0.0281) mPFS: 2.4月 vs.1.7月(P=0.0002) 显著提高了RR和DCR RR: 8.6% vs. 1.4% (P=0.0064) DCR: 47.1% vs. 26.6% (P=0.0004) 不良反应可预期和控制，患者耐受性良好,EACH 研究的科学意义,EACH研究主要针对中国人群HCC，符合国情需要，具有重要的科学意义和实用价值： 首次证明系统化疗用于晚期HCC患者，可以获得客观疗效，同时具有生存获益 这是第一个由中国学者担任Leading PI的国际多中心临床研究 为今后进一步开展针对中国和亚太地区HCC的临床研究提供经验、依据和希望 FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的原发性肝癌诊疗规范 (2011年版)推荐用于治疗晚期HCC 2013年3月12日乐沙定在中国获批与5-氟尿嘧啶和亚叶酸 (甲酰四氢叶酸)联合应用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的HCC的治疗,EACH研究结果在JCO上全文发表 (2013-8-26),主要内容,肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗,Melchiorre Cervello, James A. McCubrey: Targeted therapy for hepatocellular carcinoma: novel agents on the horizon. Oncotarget,3:236-160,2012,肝细胞癌的靶向治疗药物,索拉非尼(Sorafenib),口服的多靶点、多激酶抑制剂 双重作用机制 - 通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性 生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成 - 通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,Llovet J, et al. N Engl J Med 2008;359(4):378390.,索拉非尼(Sorafenib),p=0.014,SHARP ORIENTAL,肝癌的危险因素,YY Shao, 2013 ASCO abstract 4115,HBV-HCC 及 HCV-HCC的VEGF表达 20012011期间 131位在确诊时取得病理标本的肝癌患者， 检测p-ERK、 RKIP、VEGF的表达 HCV-HCC相比HBV-HCC有更高的VEGF表达 相对于年龄、性别、大血管侵犯、肝外转移、 AFP表达水平， HCV-HCC是VEGF高表达的独立因素。,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,肝癌的危险因素,HCV-HCC 与 HBV-HCC在VEGF 表达上的不同，可以部分解释SHARP和ORIENTAL试验结果的差异性,Bruix J, et al. J Hepatol. 2012;57(4):821-829. Gerhard Treiber, MD; Emerging options in the management of advanced HCC Llovet et al, N Engl J Med 2008;359:378-90 Cheng et al, Lancet Oncol 2009; 10: 2534,HCV,HBV,ORIENTAL试验中，索拉非尼组HCV的比例较高,肝癌的危险因素,III期临床研究纷纷失败,Everolimus,口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂,Yao JC, et al. Cancer Res. 2013 Mar 1;73(5):1449-53.,Everolimus,一线接受索拉非尼治疗失败或不能耐受的晚期肝癌患者 (N = 531),Everolimus (3 tables a day for 1y) + BSC,Placebo (3 tables a day for 1y) + BSC,主要终点：OS 次要终点：TTP、DCR、Safety、change of PS 、QoL 2010年开始研究 由于 主要终点未达到，2013年8月公司宣布研究失败,晚期肝癌二线治疗III期临床研究 (EVOLVE-1研究),/ct2/show/NCT01035229,Ramucirumab,一线接受索拉非尼治疗失败或不能耐受的晚期肝癌患者 (N = 544),Ramucirumab DP 8mg/kg I.V. q2w,Placebo + 8mg/kg I.V. q2w,研究假设：mOS 从8个月延长到10.67个月 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、TTP、Safety 2010年开始，预计2014年结束,晚期肝癌二线治疗III期临床研究 (REACH研究) Ramucirumab是抑制血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)人源化单克隆抗体,/ct2/show/study/NCT01140347,Tivantinib (ARQ 197),选择性口服C-MET抑制剂，新的ATP依赖结合机制 临床前研究中表现出单药和联合用药的广泛抗瘤活性，其中包括MET+ HCC细胞系 II 期试验表明 Tivantinib对于MET高表达的患者有效；低表达患者在TTP、OS均无显著获益。同时MET表达是HCC二线治疗的独立不良预后因子 Tivantinib血液学毒性发生率较高 目前正在MET Dx高的HCC人群中进行3期研究,1. Presentation by Santoro at 2013 ASCO, TPS4159 2. Presentation by Robin Kate Kelley, MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Novel therapeutics in HCC,ARQ 197-A-U303：随机、双盲、肝癌二线治疗、III期临床研究 MET高表达 (50%的肿瘤细胞MET染色强度 2+),1. Presentation by Santoro at 2013 ASCO, TPS4159 2. Presentation by Robin Kate Kelley, MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Novel therapeutics in HCC,Tivantinib (ARQ 197),Approximately 303 adult pts with MET-High HCC, from 120 sites in 28 months,Tivantinib 240mg PO BID 202 pts,Placebo PO BID 101 pts,研究终点： - OS - PFS、Safety - TTP、ORR、DCR、type of PD、 PK、生物标记物、PRO,2：1 Randomization,统计假设 - 约需要205个OS事件，才有90%的把 握来检测到HR 0.65 (5 vs 7.7个月) - 在约发生60%的事件时进行中期分析,主要内容,肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗,系统化疗联合靶向治疗 (SECOX),Thomas Yau, 2013 ASCO abstract 4117,SECOX 单臂、多中心II期试验 索拉非尼 400mg bid d1-14, 奥沙利铂 85mg/m2 d1, 卡培他滨 1700mg/m2 d1-7, q2w 观察指标 主要终点 - TTP 次要终点 - RR， PFS， OS， 耐受性,Advanced or metastatic HCC Ages: 18 years to 80 years ECOG PS 0-1 Life expectancy of 3 months No prior systemic treatment,Sorafenib 400 mg bid (D1-14), oxaliplatin 85 mg/m2 (D1) and capecitabine 1700 mg/m2(D1-7), every two weeks,n=51,Thomas Yau, 2013 ASCO abstract 4117,SECOX 方案在亚洲晚期肝癌患者中取得了好的疗效,系统化疗联合靶向治疗 (SECOX),1. Eric, 2013 ASCO abstract 4028 2. Presentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancers,晚期肝癌一线治疗、随机对照、多中心II期临床研究 观察指标 主要终点: 4-mo PFS =50% 次要终点: OS, tolerability,系统化疗联合靶向治疗 (GONEXT),HCC BCLC B or C CHILD A PI 90,000/mm3 Bilirubin Total 1.5N,Sorafenib 400mg BID N=44,Sorafenib 400mg BID + GEMOX (D1-14) N=39 Gemcitabine 1000mg/m2 L-OHP 100mg/m2,R,2008-2011年共纳入94例患者,1. Eric, 2013 ASCO abstract 4028 2. Presentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancers,系统化疗联合靶向治疗 (