课件：肠癌的新辅助化疗.ppt

,肠癌的辅助化疗,结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. and ,结肠癌辅助化疗的历史简介,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须 5-FU/LV：6 个月 = 12 个月 LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加 每周方案疗效 =每月方案,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当,FU化疗获益：老年人=年轻人,结肠癌辅助化疗临床决策一览,主要内容,期结直肠癌的辅助化疗 期结直肠癌的辅助化疗 老年结直肠癌的辅助化疗,主要内容,期结直肠癌的辅助化疗 期结直肠癌的辅助化疗 老年结直肠癌的辅助化疗,期结肠癌辅助化疗的探讨,2019/8/31,NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：不治疗 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择卡培他滨、5FU/LV、5FU/LV+奥沙利铂(以上均为2B推荐)，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据,指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,ACCENT 20,898 患者荟萃分析显示辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II,Stage III,Follow-up (years),Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%,0 1 2 3 4 5 6 7 8,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Sargent et al. JCO 2009,=5.4% p=0.026,0 1 2 3 4 5 6 7 8,=10.3% p0.0001,8-year OS,8-year OS,2006年MOSAIC试验初步结果与QUASAR研究显示辅助化疗使II期肠癌患者获益,Data cut-off: June 2006,MOSAIC 初步结果,OS 3.6%(95% CI 1060),p=0.008 HR 0.82 (95% CI 0.700.95),QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029,QUASAR研究结果,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II =3.8%,2009年MOSAIC 试验公布5年DFS亚组分析显示 只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益,Years,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258 Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005 高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%),Andr et al. JCO 2009；27:3109-16,0,1,2,3,4,5,6,Stage III =7.5%,NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐,2012年MOSAIC 试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗 奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字,ESMO共识推荐与NCCN不尽相同,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药 期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂 (生物学年龄较年轻者),期辅助化疗的风险评估：MMR检测,MSI-H的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益,H-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSI： 5-FU有伤害,MSS： 5-FU能获益,MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效,MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标,MMR缺失(dMMR) II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差,ESMO共识：MMR的疗效预测价值不明,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。,小结：II期肠癌患者辅助化疗,需要更准确预测因素 更偏向在MMR状况指导下的FU类单药 卡培他滨的推荐属于数据外推 dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据,主要内容,期结直肠癌的辅助化疗 期结直肠癌的辅助化疗 老年结直肠癌的辅助化疗,后5-FU时代结肠癌辅助化疗方案的研究,氟尿嘧啶单药之间的比较,GERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效,Andr et al, ASCO 2005; #3522, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,X-ACT研究：卡培他滨 vs. 5FU/LV卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,X-ACT 多元分析: Xeloda具有更优的生存获益,欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,无瘤生存（DFS）,总生存（OS）,X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关,5.8%,7.5%,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更,2005年 5-FU/LV（1类证据） 卡培他滨,2006年 基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更,2011年： 卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推,2012年： 基于X-ACT最终结果，删除以上表述,2019/8/31,26,可编辑,氟尿嘧啶单药方案推荐的变更,2005年推荐的方案 5-FU/LV（1类证据） RoswellPark Mayo Mayo(HDLV) 卡培他滨,2010年推荐方案的变更 保留RoswellPark 删除Mayo方案 增加持续输注双周方案 (de Gramont),主要研究终点: DFS 优效性 次要终点: 安全性, OS 化疗均为期24周,含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌 辅助化疗的变革,FOLFOX4,LV5FU2,R,/例结肠癌 N=2246 R0切除术后,FLOX,5-FU/LV (Roswell Park),R,/例结肠癌 N=2492 R0切除术后,1.Andr et al. NEJM 2004 2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA3500 3. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV (Mayo、RP),R,例结肠癌 N=1886 R0切除术后,XELOXA 3,Ox联合方案在III期结肠癌辅助化疗推荐的演变,2010年，指南推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX,2011年指南推荐 FOLFOX 1类首选，FLOX 1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类,2012年指南首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案 CapeOX上升为1类推荐; FOLFOX仍然是1类首选,2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别: FOLFOX/CapeOX: 同为1类且首选; FLOX：1类,2006年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,NEJM 2004 ASCO 2005 de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007 Wolmark ASCO 08,DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐,FLOX FULV,FOLFOX4 LV5FU2,MOSAIC,NSABP C-07,FLOX FULV,MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为肠癌辅助化疗指南一类首选推荐方案,de Gramont ASCO 07； Wolmark ASCO 08； Andre et al., J Clin Oncol 2009,XELOX,5-FU/LV,3-年 DFS,70.9% 68.4%,66.5% 62.3%,4-年 DFS,5-年 DFS,59.8%,66.1%,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93) p=0.0045,Haller et al. ESMO/ECCO 2009,5Y DFS,5Y OS,ITT 人群,HR=0.87 (95% CI: 0.721.05) p=0.1486, 5年OS改善: 3.4%,XELOX,5-FU/LV,77.6%,74.2%,XELOXA研究不断更新的DFS阳性数据使CapOx得到从无2A1类的推荐,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:146571,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,XELOXA研究7年OS获得阳性结果， CapOx上升为指南推荐的一类首选方案,XELOX 5FU/LV,HR 0.80 (95% CI 0.690.93) p=0.0038,7Y DFS,7Y OS,XELOX 5FU/LV,HR 0.83 (95% CI 0.700.99) p=0.0367, 6%,研究时间（月）,交叉比较*未报道,3种含奥沙利铂方案安全性比较，CapOx更有优势,Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = not reported,伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐,NCCN指南: 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案,2010版推荐不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代 不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2； 2011版已经推荐XELOX,ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,静脉5-FU的使用应优选持续输注。 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。,小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更,期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石 静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并存在相关风险； 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，无需静脉置管； 含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的标准方案 XELOX或mFOLFOX6均为一类优选方案，毒性谱不同 伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用 应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案。,主要内容,期结直肠癌的辅助化疗 期结直肠癌的辅助化疗 老年结直肠癌的辅助化疗,老年人辅助化疗的探讨,老年患者同样能从辅助化疗中获益,7个试验荟萃分析，结果：年龄与疗效间无明显关系,Sargent, NEJM 2001.,N=3,351 (15%70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,70岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,HR 95%CI SEER n=4226 0.84 0.69-1.04 NYSCR n=998 0.82 0.51-1.33 NCCN n=144 1.25 0.43-3.68,来自四个数据系统 5489例 75岁的III期结肠癌患者,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%