课件：八镇痛药.ppt

1,第八章 镇痛药,Analgesics,2,镇痛药（Analgesics）,Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics. There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.,3,是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛， 作用强,镇痛药,吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质,又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）,4,麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics),麻醉性镇痛药连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,5,一、天然活性成分,6,1、吗啡的发现,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1925年才阐明其化学结构 1952年全合成成功 1968年证明其绝对构型。,7,2、吗啡的化学结构,含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式,3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环,8,吗啡的构象,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式,9,1）吗啡的氧化,由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、 N-氧化吗啡,3、吗啡的化学性质,伪吗啡,N-氧化吗啡,10,2）吗啡的脱水重排,吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine），其对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床用作催吐剂,阿朴吗啡,3、吗啡的化学性质,11,4、吗啡的结构改造,吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用 临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。 缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用，故忌持续应用。,12,1）吗啡3位酚羟基醚化,吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳。 甲基化得到可待因（Codeine, 15/100) 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine, 10/100）,可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5，,13,2）吗啡6位醇羟基,吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。 将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。,异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍,海洛因,14,氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡810倍； 氢可酮: R = Me；,将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8-10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。,3）其他部位的修饰,15,羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me,在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）,3）其他部位的修饰,16,米托帮,在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到米托帮（Metopon），其镇痛作用与成瘾性分化较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小。,3）其他部位的修饰,17,4）吗啡的N-CH3,吗啡的N-CH3去除后活性丧失；,18,纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮,4）吗啡的N-CH3,19,5、从蒂巴因的结构修饰,以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当,蒂巴因,20,将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R延长而增大，R为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱,21,高效镇痛药,2000-10000倍 1.2万倍,埃托啡（Etorphine）,二氢埃托啡（Dihydroetorphine）,22,三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药,23,1、吗啡烃类化合物,吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 结构比吗啡简单，更容易合成,左啡诺(Levorphanol), 镇痛作用约为吗啡的4倍,布托啡诺（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用,24,2、苯并吗喃类化合物,吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物 C、D环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性,美他佐辛,非那左辛（Phenazocine） 为受体激动剂， 镇痛作用约为吗啡10倍,喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。,25,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 副作用小，成瘾性小,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,26,3、哌啶类化合物 (piperidines),Removing rings B, C, and D of Morphine Rings B,C, and D are not essential for analgesic activity Piperidine analgesics are faster acting and have shorter duration Piperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centre,Pethidine(哌替啶),2019/8/31,27,可编辑,28,N-Methyl group modification,Substitute N-methyl group of piperidine ring in Peperidine by bigger volume group to produce stronger analgesic activities, such as Piminodine(匹米诺定，去痛定)，Anileridine(阿尼利定)，et al for clinical usage,Piminodine(匹米诺定，去痛定),Anileridine(阿尼利定),29,Modification of 4-carbethoxyl group,Replacement of the 4-carbethoxyl group in meperidine by acyloxyl group gave better analgesic, as well as spasmolytic, activity. Alphaprodine( -Prodine, 阿法罗定) has equivalent activity with morphine The activity of Betaprodine(-Prodine ,倍他罗定）is 5 times as potent as that of morphine.,-Prodine, 阿法罗定 -Prodine ,倍他罗定,*,*,30,Substitute 4-phenyl by 4-phenylamino,When 4-phenyl group in meperidine ring was substituted by 4-phenylamino group, a new kind of drugs, Fentanyl(芬太尼), was found.,Fentanyl(芬太尼）,哌替定,4-苯氨基哌啶类化合物,31,4,4-disubstituted fentanils,在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。治疗指数LD50/ED50,阿芬太尼,舒芬太尼,卡芬太尼,32,在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。,33,瑞芬太尼（Remifentanil）,新的选择性受体激动剂，作用强于阿芬太尼15-30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。,34,羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）,是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物,35,哌啶类小结,盐酸哌替啶 作用，成瘾性,36,代表药物盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应较少,37,哌替啶的合成,38,4、氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小-脱瘾疗法,39,四、内源性镇痛物质,（Endogenic Analgesics）,40,脑啡肽,1974年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,41,五、阿片受体模型,（Models of the Opioid Receptor),42,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征：,43,三点结合的假想受体图象,平坦的芳环平坦的结构,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,44,三点结合的假想受体图象,45,强效镇痛药 激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂 内啡肽类的作用,解释？,46,激动剂和拮抗剂 Agonists and Antagonists,Why should such a small change as replacing an N-methyl with an allyl group resulting in that an agonist becomes an antagonist? There are two accessory hydrophobic binding site present in an analgesic receptor, one for agonist binding, another for antagonist binding.,47,Agonist and Antagonists,苯乙基吗啡与受体结合,48,Opioid Receptor,There are three main opioid receptors, , and . Each one has several subtypes. receptor induced analgesic activity, respiratory inhibition, et al. receptor induced analgesic activity, and also related to diuretic and nerves activity receptor induce