课件：健择和靶向研究培训.ppt

健择与靶向药物,2009-09-11,主要内容,主要靶向药物介绍 主要靶向药物的临床研究 吉非替尼 厄洛替尼 贝伐单抗 NSCLC治疗策略 总结,主要内容,主要靶向药物介绍 主要靶向药物的临床研究 吉非替尼 厄洛替尼 贝伐单抗 NSCLC治疗策略 总结,主要靶向药物介绍,表皮生长因子通路酪氨酸激酶抑制剂 代表药物：吉非替尼 (易瑞莎)、厄洛替尼 (特罗凯) 单克隆抗体 VEGF(血管内皮生长因子)单抗 代表药物：贝伐单抗,吉非替尼基础信息,适应症： 用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗 用法用量： 成人 250mg 每日一次，空腹或与食物同服 不良反应： 最常见(发生率 20% 以上)的药物不良反应 (ADRs)为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮， 大约 8% 的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级),厄洛替尼基础信息,适应症 厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗 对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实 用法用量： 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用,厄洛替尼基础信息,注意事项： 警告 肺毒性 腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰 心肌梗塞/心肌缺血 脑血管意外 血小板减少引起的微血管溶血性贫血 肝炎、肝衰竭,贝伐单抗基础信息,适应症： 2006年美国FDA批准用于NSCLC非鳞癌治疗 中国未上市 用法用量： 7.5 mg/kg或15 mg/kg(NSCLC)，与化疗药物合用 不良反应： 最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭,主要内容,主要靶向药物介绍 主要靶向药物的临床研究 吉非替尼 厄洛替尼 贝伐单抗 NSCLC治疗策略 总结,研究终点 主要终点 生存期 次要终点 至治疗失败时间 缓解率 症状及生活质量改善 安全性 探索性终点 肿瘤生物标记物(如EGFR),ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,研究设计：28个国家/地区、210个研究中心、1692例患者参与,吉非替尼(250mg/day)+BSC 亚裔：21%,安慰剂 + BSC,随机入组 (2:1),入组条件： 组织学/细胞学确认的NSCLC 局部晚期或转移性疾病 既往1或2次化疗 对最近一次化疗不能耐受或自末次化疗后90天进展,N. Thatcher Lancet. 2005; 366(9496): 1527-37.,研究结果： 总体人群，吉非替尼治疗组与安慰组相比无生存期受益(5.6月 vs. 5.1月, HR=0.89, P=0.087) 腺癌组:6.3 vs 5.4月 HR=0.84, P=0.089,ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,研究结果： 吉非替尼在亚洲人群显示生存受益(9.5月 vs. 5.5月, HR=0.66, P=0.01),ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.,INTEREST研究,研究设计：,KIm et al Lancet 2008; 372: 1809-18,随机1:1,研究结果：,INTEREST研究,IPASS 研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,入组患者 既往未接受化疗 年龄18岁 腺癌 不吸烟或少吸烟* 生存预期12周 PS 0-2 可测量的IIIB/IV期病灶,观察终点 主要终点 无进展生存期PFS(非劣效性) 次要终点 缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物 EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达,研究设计：,紫杉醇 /卡铂,吉非替尼,Gefitinib,Median PFS (months),5.7,5.8,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,0,4,8,12,16,20,24,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of PFS,At risk :,609,608,Pat No.,HR = 0.741 p0.0001,研究证明吉非替尼的PFS显著优于紫杉醇/卡铂,Carboplatin / paclitaxel,Mok et al N Eng J Med 2009,IPASS 研究,研究结果：,主要内容,主要靶向药物介绍 主要靶向药物的临床研究 吉非替尼 厄洛替尼 贝伐单抗 NSCLC治疗策略 总结,研究设计：,随 机 分 组,厄洛替尼* 150 mg daily,安慰剂 “150 mg” daily,2:1 随机化,分层因素: 研究中心 PS, 0/1 vs 2/3 对之前治疗的反应 (CR/PR:SD:PD) 以往治疗方案种类 (1 vs 2) 是否用铂类 (Yes vs no),NEJM. 2005; l 353(20): 123-132,BR.21研究：厄洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗 比较的III期临床研究,BR.21研究：厄洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗 比较的III期临床研究,研究结果：,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,TITAN or off study,(n850),既往未化疗的IIIB/IV期NSCLC n=1700,未进展,1:1,4周期一线含铂两药标准化疗,PD,安慰剂,PD,Off study,肿瘤样本 (强制性),根据EGFR免疫组化蛋白表达分层,厄洛替尼150mg/day,PD,Off study,Cappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001,研究设计：,PFS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,Cappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001,All patients (ITT population),SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究结果：PFS,研究结果：不同EGFR突变状态的PFS,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究结果：与安慰剂相比，OS延长1个月,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,OS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (months),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (months),p=0.68,HR=0.83 (0.342.02),p=0.024,HR=0.77 (0.610.97),*67% of patients with EGFR mutation+ in the placebo arm received a 2nd line EGFR TKI,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Median 23.8,Placebo (n=27)*,Median NR,Erlotinib (n=22),Median 10.2,Placebo (n=189),Median 11.3,Erlotinib (n=199),Brugger et al WCLC 2009 abst B9.1,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究结果：不同EGFR突变状态的OS,2019/8/31,25,可编辑,主要内容,主要靶向药物介绍 主要靶向药物的临床研究 吉非替尼 厄洛替尼 贝伐单抗 NSCLC治疗策略 总结,ECOG 4599,研究设计：,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,ECOG 4599,研究结果：泰素/卡铂联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC改善了PFS和OS,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,ECOG 4599,研究结果：泰素/卡铂联合贝伐单抗耐受性良好,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,研究设计：,AVAIL研究,Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.,研究结果：两种剂量的贝伐单抗均较安慰剂显著改善了PFS,Sandler et al N Engl J Med 355, 2542-2550, 2006. Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.,AVAIL研究,主要内容,主要靶向药物介绍 主要靶向药物的临床研究 吉非替尼 厄洛替尼 贝伐单抗 NSCLC治疗策略 总结,BR.21: 正/曾吸烟患者不能从厄洛替尼治疗中受益,*Log-rank test,Treatment interaction test p= 0.02 (significant),Time (months),0 5 10 15 20 25,从不吸烟,HR=0.42 (0.280.64), p0.001,Placebo (n=42),Tarceva (n=104),Time (months),1.00 0.75 0.50 0.25 0,HR=0.9 (0.71.0), p=0.141*,Placebo (n=187),Tarceva (n=358),Survival distribution function,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 5 10 15 20 25 30,正/曾吸烟,HR=0.9 (0.71.0), p=0.141*,Placebo (n=187),Tarceva (n=358),IPASS：EGFR突变阳性和阴性患者的客观反应率,Gefitinib Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),Odds ratio 1 implies greater chance of response on gefitinib,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, Chicago 2008,研究结果: EGFR野生型的患者缓解率只有1.1，和安慰剂没有区别,IPASS： EGFR突变阳性和阴性患者的PFS,EGFR 突变阳性,EGFR 突变阴性,Treatment by subgroup interaction test, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%),Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129),ITT population Cox analysis with covariates,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 No. events gefitinib , 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%),132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C / P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,At risk :,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85),Months,Months,Mok et al, Chicago 2008,研究结果: 吉非替尼只对特定的人群有效,TRIBUTE研究: KRAS突变与OS,研究结果: KRAS突变患者加用靶向药物治疗降低疗效,Zhu C-Q et al. J Clin Oncol 2008; 26: p 4,BR.21,研究结果: KRAS突变患者加用靶向药物治疗降低疗效,First-SIGNAL: 吉非替尼vs.健择顺铂 治疗肺腺癌,未用化疗 年龄18-75岁 腺癌 从不吸烟 ECOG PS 0-2 B/期,吉非替尼 250 mg/d P.O.,健择1250 mg/m2(D1&D8) 顺铂 80 mg/m2(D1) q 3 weeks*9cycles,R,女性vs. 男性 PS 0,1 vs. 2 B期vs.期,PD,PD,WCLC 2009 Lee et al., Abstract # PRS.4,研究设计：,WCLC 2009 Lee et al., Abstract # PRS.4,First-SIGNAL: 吉非替尼vs.健择顺铂 治疗肺腺癌,研究结果：,WCLC 2009 Lee et al., Abstract # PRS.4,First-SIGNAL: 吉非替尼vs.健择顺铂 治疗肺腺癌,研究结果：,研究结论,吉非替尼与健择顺铂相比，未延长总生存期 EGFR的突变状态是预测吉非替尼OR和PFS的有力指标 吉非替尼可能是不吸烟腺癌患者合理的一线治疗选择,WCLC 2009 Lee et al., Abstract # PRS.4,F. Shepherds 点评,所有NSCLC患者都应在诊断时接受分子学评估的时代已经到来 一线EGFR抑制剂治疗是可接受的，尤其是EGFR突变患者的优选治疗方案 根据临床特征决定患者一线接受EGFR抑制剂治疗的证据尚不充分，如果突变状态未知，患者最应接受的治疗是化疗 一线TKI治疗的益处更多地体现在延长治疗时间方面(维持治疗),靶向治疗的定位,EGFR-TKI在选择的优势人群，即非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中有效 即使在优势人群中， EGFR野生型的患者缓解率只有1.1，和安慰剂没有区别，在没有进行检测确认EGFR突变与否前，不应直接使用EGFR-TKI靶向药物 如果患者存在KRAS突变，加用靶向药物治疗反而降低疗效,紫杉醇 /卡铂,吉非替尼,Gefitinib,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,0,4,8,12,16,20,24,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of PFS,At risk :,研究证明吉非替尼组的OS与紫杉醇/卡铂组无