课件：药物效应动力学.ppt

,药物对机体的作用及作用机制 What a drug does to the body,第二章 药物效应动力学 pharmacodynamics,研究,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;药物与靶点的相互作用、 效应、作用过程和机制,Pharmacodynamics is the study on the bio- chemical and physiological effects of a drug and the mechanisms of action.,曹 永 孝 西安交大医学院药理学系 科教楼805;; 82655140 /web/cao6.asp :8080/web/yxy,第一节 药物作用的基本规律 一 药物作用与效应,作 药物作用 action药物与靶点的初始反应 ACh M 用 药物效应 effect药物引起器官功能的改变 缩瞳，升压 性 兴奋 excitation使机体生理、生化功能加强 咖啡因 质 抑制 inhibition 使机体机能活动减弱 巴比妥 作 直接作用：直接对所接触的器官、细胞起作用 NA 血压升高用 间接作用：药物效应由反射（调节）机制而发生 心率减慢 方 局部作用local action：在给药部位所产生的直接作用 局麻药 式 全身作用general action：吸收入血后到各组织器官产生的作用,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;特异性 specificity - 药物作用的专一性 Ad：，; NE： 哌唑嗪 1A、1B、1D；坦索洛新 1A,选择性 selectivity -药物效应的专一性， 组织器官对药物效应的差异, 是分类的依据,选择性高：强心苷， 缩宫素 选择性低：阿托品， 抗癌药,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;选择性与药物的体内分布有关： 碘 集于甲状腺 甲亢 氯喹 红细胞 控制疟疾症状 但 吗啡 中枢少 镇痛显著 选择性与药物作用的靶位分布有关 M 受体 分布副交感神经效应器 1 受体 主要分布于心脏,选择性与特异性的关系 异烟肼 作用分枝菌酸 特异性强 选择性高 阿托品 阻断M受体 特异性强 选择性差 选择性是相对的，与剂量有关,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;二 治疗作用与不良反应 1. 治疗作用（therapeutic effect） 指符合用药目的的作用,对因治疗 etiological treatment消除原发致病因子的治疗 对症治疗 symptomatic treatment 改善症状，不除病因 急则治标，缓则治本 补充疗法：补充体内营养或内源性物质不足,2不良反应adverse drug reaction （ADR） 药物引起的对机体不利的反应 副作用side effect治疗剂量下 与治疗目的无关的作用 毒性反应 toxic reaction剂量过大或时间过长引起的病变 急毒acute toxicity剂量过大，立即产生的毒性 慢毒chronic toxicity长期用药，逐渐产生的毒性 后遗效应停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的效应。 停药反应(反跳）停药后原症状加重。 继发性反应因药物的治疗所产生的不良后果。如二重感染。 变态反应药物引起的异常免疫反应，引起生理功能障碍或组织损伤 特异质反应少数病人因遗传缺陷对药物的反应性改变。 依赖性-精神依赖性和身体依赖性。,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;抑制唾液分泌 口干 瞳孔括约肌 扩瞳 松弛胃肠平滑肌 解痉 解除迷走抑制 心率,副作用Side effect： 由于药物的选择性差，在治疗剂量出现的与治疗无关的不利作用。 与治疗作用同时发生，难以避免，但可用药物对抗; 随目的不同，治疗作用和副作用可相互转变。,毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 病人对药物敏感性高, 药理反应过强造成功能或器质性损害 药理作用延伸 急性毒性 (Acute)，慢性毒性 (Chronic) 致畸作用 teratogenesis 药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用 反应停 致癌作用 carcinogenesis 药物诱发恶性肿瘤的作用 细胞突变作用mutagenesis 药物损伤DNA，是致畸、致癌的原因,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;后遗效应 residual effect 停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,停药反应 也称反跳突然停药后原有疾病加重 (withdrawal reaction) 长期服用可乐定停药次日血压急剧升高 癫痫停用苯妥英钠 诱发更重癫痫,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;继发反应因药物的治疗所产生的不良后果。 如二重感染； 房颤 栓子栓塞,特异质反应 特异质病人对某种药物反应异常增高 遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者 服用伯氨喹、磺胺后可致急性溶血,（secondary reaction）,补体 型过敏反应 休克，哮喘 型溶细胞反应 溶血， 型免疫复合物反应 类风湿,T 细胞 迟发型型变态反应 移植排除,青霉素 链霉素 氯霉素 磺胺,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;变态反应 allergic reaction 药物引起的异常免疫反应，引起生理功能障碍或组织损伤。 半抗原， 生物制品 全抗原 与剂量无关 仅见于少数过敏质病人,药物依赖性 dependence 是反复用药引起心理和/或生理上对药物的依赖状态；分精神依赖性和身体依赖性。,耐受性反复用药后，药效渐降，需加大剂量或缩短用药间 隔，才能产生与原来相同的效应。 快速耐受性在短时间内连用产生的耐受性。 麻黄碱，硝酸甘油：数天产生耐受性，23周达峰 交叉耐受性对某药耐受后对另一药的敏感性也降低 抗药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;精神依赖性 psychologic dependence：药物产生常人无法体验的愉悦感，迫使用药者反复用药，以重复这种感觉。,鸦片类：欣快满足， 愉悦舒适，消除烦恼， 无忧无虑，飘飘欲仙 为了体验这种感受， 无法自控，不择手段，重复这种感觉。,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;阿片类毒品的依赖及戒断原理,身体依赖性physiological dependence反复用药后，身体对药物产生了依赖，不能中断用药，否则会出现戒断症状。, X,戒断 症状 流泪流涕 哈欠连天 呕吐腹泻 心悸大汗 体重减轻 血压波动 汗毛竖起 失眠烦躁 肌颤疼痛,毒品：指阿片、海洛因、冰毒、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。 麻醉药品：指连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品，包括阿片类、可卡因、大麻、合成麻醉药类及其他易成瘾癖的药品、药用原植物及其制剂。 精神药品：能直接兴奋或抑制中枢神经系统，连续应用主要产生精神依赖性的药品。,药理学总论重点（一）,药物的量效关系 量反应、质反应 最大效应、半最大效应浓度EC50 效价强度 半数有效量、半数致死量、 治疗指数、安全范围 占领学说、亲和力、内在活性 完全激动药、部分激动药、负性激动药 拮抗药、竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 pD2 pA2 pA2,药效动力学、药代动力学 药物作用、药物效应 直接作用、 间接作用 特异性、选择性 耐受性、抗药性、 对因治疗、对症治疗 不良反应、副作用 毒性反应、依赖性,1 量反应的量效曲线 graded 量反应药效强度以量的分级表示 纵:效应，横:剂量直方双曲线 纵:效应，横:lgD对称S型线 量效曲线经相关分析可以直线化,从量效曲线衍生得出的概念： 斜率量效曲线的中段大致呈直线， 其与横坐标夹角的正切值。 斜率大时：药量小变化，效应大变化,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;三.量效关系 在一定范围内，剂量与血药浓度成正比，亦与药效强弱有关 dose-effect relationship 药理效应性质 分为量反应graded 和质反应 quantal response,最小有效量药物引起效应的最小剂量 (阈剂量 threshold dose) 最大有效量(极量)出现最大疗效的剂量 ( maxial effective dose) 最大效应 Emax （效能efficacy） 药物能产生的最大作用，反映内在活性 半最大效应浓度ED50产生50%最大效应时的浓度（剂量） 最小中毒量出现中毒的最小剂量 致死量引起死亡的剂量,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;效价强度 potency作用性质相同的药物，等效剂量或浓度的比较。 反映药物与受体的亲和力; 剂量越小，效价越高。,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;个体差异（individual variability） -量效曲线上的任一点，可有个方向的变异。 即同一剂量可引起不同的效应，同一效应可由不同剂量引起。,Concentration,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;Emax,Effect (% ),100,50,0,a b c,d e,pD2 pD2 pD2,5 种药物效价和效能的比较,效能: a=b=cde; 效价: ab=d=ec,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;质反应S型曲线可测 半数有效量ED50 使 50 %个体有效的剂量 半数致死量 LD50，TD50,质反应的量效曲线 quantal; 质反应效应以阳性或阴性率表示 横:lgD，纵:反应频数常态曲线 横:lgD，纵:累加频数对称S型曲线;,安全范围最大有效量与最小中毒量之间的距离 ED95TD5的距离 安全指数=最小中毒量LD5/最大治疗量ED95 安全界限=(LD1-ED99)/ED99100,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;3 药物安全度评价 LD50 ：大，毒性小 治疗指数therapeutic index LD50/ED50 越大越安全,第二节 药物作用的靶点,药物通过作用靶点与机体作用，靶点涉及生命过程的所有环节 1. 激动或拮抗受体：肾上腺素，箭毒，阿托品 2. 影响酶的活性：激活、诱导、抑制或复活； 磺胺（FH2合成酶)，AChE（新斯的明），巴比妥 3. 影响离子通道：局麻药，抗心律失常药； GABA:氯通道； NA：钙通道 4. 转运体：能促进递质转运，药物可抑制转运体而起效。 丙磺舒抑制肾小管对弱酸性药物的主动转运， 抑制尿酸再吸收，防治痛风。利尿药，可卡因。,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;2019/8/31,24,可编辑,5.免疫系统：某些药本身是抗体（丙球）； 干扰素，左旋咪唑；免疫抑制药：环孢素 6.基因： 基因治疗（正常基因，有功能基因导入体内，使之表达） 基因工程药：将目的基因转入新的宿主细胞，将表达产物制成药 7.非特异性药物：与药物的理化性质有关 高渗糖脱水，硫酸镁导泻,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;第三节 受 体,受体的研究已逾百年。从当初只是为解释某些现象而虚设的一种概念，到目前已克隆出数以千计的受体基因，已发展成为一个特立的学科。发展之快，超出预料。,受体研究的历史沿革,Langley 牛津 从事药物与细胞相互作用的研究 1878 解释 毛果芸香碱 阿托品 对唾液分泌的 拮抗作用 神经末梢 腺细胞 存在 与其结合的物质 形成化合物 量取决于 毛、阿 相对量 亲和力 孕育着受体概念的雏形：配基、受体、配基-受体、亲和力、拮抗作用 18901905 发现： 烟碱 可直接收缩 鸟的肌肉 并可被箭毒拮抗 认为：二者皆可直接作用肌C，与其某成份结合 接受物质 其功能是将神经末梢的冲动传到肌肉 烟碱-接受物质 复合体 作用于肌C 引起收缩 并指出：接受物质不是独立的，可能是收缩物质的一个基团或侧链,受体研究的历史沿革,Paul Ehrlich (1854 1915) 博士 1897 解释 抗体对毒素的中和作用 毒素分子有两个基团：一个与抗毒素结合，一个细胞结合。 细胞上有许多侧链，一种为毒性基团能与毒素结合，而产生毒性作用。 同时，细胞产生更多的侧链，并脱落，释放入血 即抗毒素或抗体。 他将这种侧链称为受体 receptor 1920s, AJ Clark 研究ACh对量效曲线时 在反应达最大反应50%时，人每个细胞的ACh量为14106个分子,受体的概念 receptor: 是细胞膜或细胞内能与相应配体 结合，转导信号， 引起生物效应的生物大分子。蛋白 核酸等 配体Ligand能与受体结合的生物活性物质： 药物及内源性递质, 激素,自体活性物质等 受点receptor site受体上能与配体特异结合的部位或活性基团,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;灵敏性：受体与配体的亲和力高，Kd值在nmol/L 特异性：一种受体仅与特定配体结合，产生特定效应 有结构专一性和立体选择性 饱和性：当配体达一定浓度时，最大结合值将不再增加 可逆性：配体与受体的结合是可逆的 多样性：不同组织或同一组织的不同区域，受体密度不同 亲和性：受体与配体之间有亲和力 竞争性：作用于同一受体的药物与受体结合存在竞争作用,受体的特性,1. 占领学说 occupation theory: Clark 1926，Gaddum 1937 认为 受体与药物结合后才能被激活， 作用强度与药物占领受体数量成正比 药物的反应取决于 药物A和受体R之间的相互作用 AR/AR = KD 半数受体结合时所需药物的剂量（浓度） 引起最大效应一半所需药物的剂量 KD的负对数：pD2,一、药物与受体相互作用的学说 1913 Ehrlich 锁钥学说,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;缺点：不能解释 拮抗剂占领受体后不产生效应,1954年 Ariens提出了内在活性（intrinsic activity) 概念,亲和力： 药物与受体结合的能力 内在活性：药物产生效应的能力,药物与受体的结合程度决定于亲和力； 产生效应的能力决定于内在活性,1956年 Stephenson 对 Ariens的理论进行了补充,完全激动剂的内在活性为1； 完全拮抗剂的内在活性为0 部分激动剂的内在活性01,产生最大效应不占领全部受体， 多余者为备用受体 spare receptor 占领受体引起效应有一定阈值， 这部分受体称沉默受体 silent receptor,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;2 速率理论（rate theory） 1961 Paten 认为激动剂引起反应的大小，与其与 受体结合速率k1和解离速率k2有关 即药物与受体的碰撞频率。 碰撞 刺激 效应 激动剂的K2 拮抗剂 K2 激动药：结合速率与解离速率均大。 拮抗药：结合速率快，但解离难或不解离。 激动剂解离快，有新的受体可被继续结合 作用快 拮抗剂解离慢，无新的受体可被继续结合 拮抗作用,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;3.二态学说two state theory： 受体有两种构象状态， R* R 即活化状态active state 和失活状态 resting state，可互变 激动剂与活化态受体结合， 效应; A R* A R* 拮抗剂与失活态受体结合，无效应. B R B R 部分激动剂与R*和R均有亲和力，饱和时部分R*态产生效应，但内在活性弱 药物与哪个构型受体结合取决于亲和力。,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;二、激动药与拮抗药,激动药 agonist ： 完全激动药 full agonist ： 亲和力高，内在活性强， 效应强,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;部分激动药partial agonist ： 有亲和力，内在活性低，效应弱 对激动剂：小剂量增强， 大剂量拮抗 负性激动药negative agonist 激动后受体构型向非激活状态转变，引起与激动药效应相反的作用。,2. 拮抗药 antagonist：有亲和力，无内在活性. 能阻断激动药的作用。 分为竞争性和非竞争性拮抗药。,竞争性拮抗药： competitive antagonist 可逆性地与激动剂竞争受体，其效应决定于两者的浓度和亲和力。 当有竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线平行右移，Emax不变。,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;用 pA2表示 竞争性拮抗剂的亲和力： 使激动剂的剂量增加1倍产生的效应等于未加拮抗剂时激动剂产生的效应时，所需拮抗剂浓度的负对数。能使ED50增加1倍的拮抗剂浓度的负对数。,非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonist ： 与受体发生不可逆性结合 与激动药不争夺相同的受体，但与受体结合后,可妨碍激动药与受体结合 或改变效应器的反应性。 当有非竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线右移，Emax降低,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;用 pA2表示 非竞争性拮抗剂的亲和力： 使激动剂的最大效应降低一半时，所需拮抗剂浓度的负对数。,量效曲线的直线化： Scott 比值法（量效比值法） 双倒数法 Hill对数法 Schill法,Effect,Drug Concentration,ED50,Agnoist Alone,Agnoist + Non-competitive Antagonist,Agnoist + Partial Agonist,Agnoist + Cometitive Antagonist,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;三、受体与药物反应动力学基本公式,根据质量作用定律，基本公式为： 当DKD时， =1，DR=RT 当 = 50%时，即半数受体被结合， KD =D KD； 表示药物与受体的亲和力， 是引起一半最大效应时的剂量,受体脱敏 desensitization：久用激动剂，受体的敏感性和反应性下降 受体增敏 hypersensitization：久用拮抗剂，受体的敏感性和反应性增加 受体下调 down-regulation：受体数目减少，反应性降低久用激动剂 向上调节 up-regulation ：受体数目增多，反应性增加久用拮抗剂 同种调节 homospecific ：配体作用受体，其自身受体发生的变化 异种调节 heterospecific：配体作用于受体，对另一配体的受体产生的调节,四 受体调节:receptor regulation 细胞和受体蛋白不断更新，其合成和降解速率使受体数目