课件：GIS诊治现状.ppt

GIST的综合治疗,G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃肠道间质瘤,胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤, 与消化道上皮性肿瘤相比, 间质肿瘤占比例很少, 但在消化道间叶性肿瘤中, GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。 这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95）表达KIT受体酪氨酸激酶（CD117） 全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人,胃肠间质瘤,临床特点,发病年龄: 平均约40-80岁 症状:非特异性 腹痛 (2050%) 消化道出血 (2050%) 消化道梗阻 (10%) 许多间质瘤是没有症状的 (20%) 小肠GIST的恶性度超过胃GIST,原发部位,食道 5% 胃: 65 % 小肠: 25% 大肠: 5-15% 网膜,肠系膜: 5%,转移部位,肝: 54 - 65 % 腹膜: 20 - 21 % 肺、骨: 2-6 % 淋巴结: 罕见,原发GIST,中度高度风险原发GIST的大体病理学特征,肿 瘤,胃粘膜,Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.,复发或转移GIST,位于腹膜的转移性GIST（术中）,Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.,发生于胃的GIST,发生于小肠的GIST,GIST的发病机制,原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。,C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标,GIST的临床表现,通常无症状，偶然发现 体征/症状与肿瘤的位置和大小相关 可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道疼痛或不适(40%) 贫血 食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉 急性腹膜内出血或穿孔,1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.,GIST的诊断,1、辅助检查：消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等 2、确诊：GIST的确诊依靠病理表现和免疫组织化学。,组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。 GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因C-kit的表达产物,其阳性率可达98%100%，其次还有CD34等。,GIST的诊断标准,肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内(网膜、肠系膜、腹膜后)。 病理形态有梭形或上皮样细胞特征。 CD117(). 以上三项均符合者可确诊。,GIST的恶性程度评价,GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST 约30%左右的GIST是明确恶性 复发、转移性GIST 明显浸润性生长的GIST 原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险,2008年改良的NIH危险度评估,GIST的治疗策略,GIST的治疗情况,GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一 治疗上经历了,单纯手术治疗,靶向药物治疗,综合治疗,个体化治疗,GIST的治疗策略,手术,放化疗？,放化疗,分子靶向药物？,肿瘤的综合治疗,外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段, 适用于原发、较局限者。,GIST的外科治疗,因为肿瘤起源于间质, 所以转移方式与肉瘤相似, 以局部浸润和血行转移为主, 血行转移多见于肝和肺, 而淋巴转移不常见,除非确实有证据表明确有淋巴结转移,否则没有必要进行常规淋巴结清扫。,首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键, 完整与否直接与预后相关。 “完整”的概念, 一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以上, 单纯剜出或局部切除是不够的, 如有周围组织及脏器受累应一并切除, 5 年生存率可达65.2%。,GIST的外科治疗,GIST的治疗策略,手术？,放、化疗,分子靶向药物？,GIST治疗,放射治疗不敏感，RR5%. 传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS.,恶性GIST传统治疗方法结局,手术切除是关键，但复发转移率高(55%-90%)。 放射治疗不敏感，RR5%. 传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS. 支持治疗不能控制病情进展。,GIST的治疗策略,手术？,放化疗？,分子靶向治疗,GIST治疗,伊马替尼格列卫 第一个治疗GIST的有效药物,分子靶向，人类突破,伊马替尼(Imatinib),结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。 机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。 抑制BCR-ABL治疗CML。 抑制KIT治疗GIST,使KIT激酶失活，抑制细胞生 长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生长因子受体)，GIST有 PDGFRA突变者有效。 生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。,2019/9/1,27,可编辑,伊马替尼,激酶区,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.,伊马替尼抑制KIT信号通路,KIT激酶的ATP结合 口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断,1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. 2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.,伊马替尼术前治疗,适应证： 不能手术切除的局限性GIST 可能难以获得阴性切缘 可能需要多脏器联合切除 术后发生并发症风险高 估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）,IM术前治疗的手术时机,伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6个月左右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗,GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率高1,2 伊马替尼在晚期GIST中证实其高效、低毒、服用方便2 伊马替尼辅助治疗研究1 原发GIST切除3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3 高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM辅助治疗1年 vs 3年） EORTC 62024 III期研究（IM辅助治疗0年 vs 2年） 正在进行的研究：PERSIST-5 II期研究（单组，IM辅助治疗5年）,ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。 1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465475. 2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104.,伊马替尼辅助治疗理论依据,伊马替尼用法,伊马替尼治疗反应中位时间为12 15周, 400 mg /d。若无毒副反应, 增加至600 mg /d, 不应在早期未观察到效果即放弃用药; 不应在治疗获益的情况下中断治疗;进展期患者应连续服用, 无时限限制。 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。,面临的问题,尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。,舒尼替尼,舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。 舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑制KIT、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、集落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。,舒尼替尼的临床研究,在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果显示, 接受舒尼替尼治疗的G IST患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。,复发或转移GIST患者的 治疗原则,复发或转移GIST患者的治疗原则,原发疾病,复发疾病,未转移,手术,？手术后 伊马替尼（辅助）,转移性 或不可切除的,伊马替尼,缓解 或疾病稳定,进展,手术？,Sunitinib或手 术或其他疗法,临床试验： 伊马替尼+Nilotinib 伊马替尼+RAD001 伊马替尼+PKC412,临床试验： Nilotinib,Adapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781-1788 National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.,总体有67%的GIST患者会复发或转移 20-30在初次诊断时即已转移， 5年生存率大约50%,Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59,所有GIST都表现为恶性行为，只有1cm的GIST，根据临床病理特征，可以定为良性。,Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol. 2002;33:478483.,小肠GIST的恶性度超过胃GIST,GIST大多数都在3-5年内复发，所以这段时间对患者要加强监测（定期CT检查），尤其是中高危患者 GIST中位复发时间为19-25个月（1年半到2年）,复发患者涉及肝脏的大约65%（必须辅助治疗） 当患者转移到肝脏，倾向于多灶，分散，不易切除。 肝脏即使能够部分切除，全部会复发，如果不用格列卫，5年生存率大约只有30%,DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg. 2001;234:540 547; discussion 547548. Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59.,GIST术后复发,GIST术后复发很常见1-5 大多数高风险患者都会复发 中位复发时间为2年 延长随访后只有10%的患者仍保持无疾病状态4,5 无病生存率在第一年时为80%，第二年为67%，第5年为45% 2,4,5 复发疾病应按照转移疾病进行治疗6,DFS,disease-free survival 无病生存 1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477. 2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.,3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176. 4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341.,84%的患者临床获益,中位生存时间57个月 SD患者与OR患者的生存相似,Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632,伊马替尼治疗晚期GIST,伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗,伊马替尼治疗转移复发GIST,治疗期间，应评估患者的依从性 患者依从性问题被首次纳入NCCN中(2010V2) 影响患者依从性的因素有 (患者情绪)抑郁,疾病无症状, 药物副作用, 随访次数少, 治疗的复杂和药物价格问题等 注意有无其他合并用药，与IM或SU相互作用,二线治疗：舒尼替尼(索坦,SU),用于IM耐药或不耐受的GIST患者 总体有效率：65,Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38,手术在晚期GIST治疗中的应用,手术在晚期GIST治疗中的应用,NCCN2010 V2首次总结了GIST的手术原则，包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题,仅建议系统治疗下局限性进展的病例 以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术,手术在晚期GIST治疗中的应用,晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持