课件：糖尿病的药物治疗.ppt

糖尿病的药物治疗,什么是糖尿病,胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在,IDF Diabetes Altas,4th edition. International Diabetes Federation, 2009,2型糖尿病的发病机制,DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37: 667687.,胰岛素抵抗,葡萄糖摄取 ,细胞功能障碍,胰岛素分泌受损,肝糖产生,+,基因易感性,肥胖,久坐的 生活方式,2型糖尿病,糖尿病患者胰岛素分泌存在缺陷,Polonsky KS et al. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 777-783.,糖尿病进展实质： 胰岛细胞功能持续的丧失,6,糖尿病的危害：并发症累及全身,糖尿病的药物治疗,糖尿病的口服降糖药物种类,降低高血糖,Nathan DM et al. Management of hyperglycaemia in Type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2006; 29(8): 19631972. 陆再英，钟南山主编，内科学（第七版）,口服降糖药物的分类,非胰岛素促分泌剂： 双胍类： 二甲双胍（格华止，美迪康，卜可），苯乙双胍（已淘汰，易引起乳酸酸中毒） 噻唑烷二酮（TZD类）： 罗格列酮（文迪雅，太罗）（可引起心血管风险，已被严格限制使用） 吡格列酮（艾可拓，艾汀，卡司平，瑞彤）（增加膀胱癌风险，限制使用） -糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖（拜糖苹，卡博平） 伏格列波糖（倍欣）,口服降糖药物的分类,胰岛素促分泌剂： 磺脲类： 格列苯脲（优降糖，消渴丸） 格列奇特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒，瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫利，万苏平） 格列奈类： 瑞格列奈（诺和龙，弗莱迪） 那格列奈（唐力） DPP-4抑制剂（西格列汀，沙格列汀，维格列汀）,Michael T.Clinical Medicine 65(3):385-411 中国2型糖尿病防治指南2010年版,OHA疗效、降糖特点及不良反应,中华内分泌代谢杂志.2011 .27(5):a-4,二甲双胍治疗的使用方法及禁忌证,陆菊明.中华内科杂志 2002;41(6):428-9. 中国2型糖尿病防治指南2010年版 潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.722-3. 产品说明书,使用方法,肾功能不全 肝功能不全 严重感染、缺氧或接受大手术 静脉注射碘化造影剂期间 维生素B12、叶酸缺乏未纠正者 严重心肺疾患 长期酗酒者,禁忌症,TZD类药物用法,中国2型糖尿病防治指南2010年版 产品说明书,TZD类禁忌,SFDA.国家食品药品监督管理局、卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理. 2010年10月16日,罗格列酮警示语增加以下内容： 本品仅适用于其他降糖药无法达控的2型糖尿病患者 禁用于以下患者 有心衰病史或有心衰危险因素的患者 有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者 骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者 严重血脂紊乱的患者 65岁以上老年患者慎用本品,吡格列酮警示语增加以下内容： 本品禁用或慎用于以下患者 有膀胱癌既往史的患者慎用 有膀胱癌现病史的患者禁用 考虑吡格列酮的降糖效益外，同时要关注其可能导致的癌症复发的风险,/WS01/CL0078/66662.html药品不良反应信息通报（第42期） 关注吡格列酮的膀胱癌风险,/WS01/CL0078/54813.html药品不良反应信息通报（第33期） 警惕罗格列酮的心血管系统不良反应,-糖苷酶抑制剂使用方法及禁忌证,朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200. 产品说明书 中国2型糖尿病防治指南2010年版,使用方法,明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及严重造血系统功能障碍,禁忌症,磺脲类代谢特点及禁忌症,中国2型糖尿病防治指南2010年版 叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.801. 杨文英等.中华内分泌代谢杂志 2004;20(4):附录. 潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.716,磺脲类药物的选择： 老年或餐后血糖升高为主者，宜选用短效类 病程长、空腹血糖较高者可选用中-长效类 轻-中度肾功能不全者可选用格列喹酮 磺脲类药物的禁忌症 1型糖尿病患者 糖尿病急性并发症者 妊娠或哺乳期妇女 急性严重感染、手术、创伤 急性心梗、脑血管意外等应激状态 同时使用糖皮质激素,代谢特点,磺脲类降糖药的用法,中国2型糖尿病防治指南2010年版 产品说明书,格列奈类的独特特点及禁忌症,口服吸收快，起效快，作用时间短； 恢复胰岛素早相分泌，尤其是瑞格列奈，产生类似生理胰岛素的分泌模式 低血糖风险和程度较磺脲类药物轻,独特特点,禁忌症,1型糖尿病患者 急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性 并发症者,中国2型糖尿病防治指南 2010年版 Schmitz O,et al.Diabetes Care2002;25(2):342-6. 冉兴无.国外医学内分泌学分册 2000;20(5):225-8. W Aldhahi,et al.J Clin EndocrinolMetab2004;89:4553-7.,生理性胰岛素分泌,第3代胰岛素类似物 更模拟生理性胰岛素分泌,早餐,睡前,晚餐,午餐,胰岛素类似物更好地模拟了生理性的胰岛素分泌,格列奈类的使用方法,. 产品说明书,那格列奈： 每日三次，每日剂量范围约120360mg，主要餐前服药，如进餐后服用，吸收率下降。 瑞格列奈： 每日三次，每餐剂量0.5-4mg，每日最大剂量不超过16mg 餐时服用，不进餐不服药。,各类药物的优势和劣势,1Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:385411. 2Carver C. Diabetes Educ 2006;32:910917.,糖尿病的药物治疗,胰岛素的发展,1921年Benting和Best成功的从狗的胰腺提取物中获得和初步提纯了胰岛素。挽救了千百万糖尿病患者的生命,23,在前,之后,1922,1型糖尿病-胰岛素治疗,未来,药用胰岛素的发展史,胰岛素类似物,动物胰岛素,发展史,胰岛素发展史上的第一次革命,第1代 动物胰岛素 由于其免疫原性导致 胰岛素抗体产生、 注射局部硬结、 “胰岛素过敏反应”和 胰岛素介导的皮肤反应等副作用,第2代 重组人胰岛素,胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异,解决免疫原性,生理胰岛素作用模式,预混人胰岛素30R,短效人胰岛素,NPH,生理胰岛素作用模式: 餐时相关的胰岛素峰值 基础胰岛素,目前第2代人胰岛素制剂 不能很好模拟生理性胰岛素分泌,胰岛素发展史上的第二次革命,第2代 重组人胰岛素,第3代 胰岛素类似物,解决模拟生理性分泌模式的问题,生理性胰岛素分泌,第3代胰岛素类似物 更模拟生理性胰岛素分泌,早餐,睡前,晚餐,午餐,长效胰岛素类似物：如诺和平提供基础胰岛素，通常睡前注射 速效胰岛素类似物：如诺和锐，优泌乐提供餐时胰岛素，餐时注射 预混胰岛素类似物：如诺和锐30 提供基础和餐时胰岛素，餐时注射,胰岛素类似物更好地模拟了生理性的胰岛素分泌,1-2-3代胰岛素制剂特点小结,* 免疫原性高，易皮肤过敏，诱发胰岛素抗体出现,2019/9/1,31,可编辑,胰岛素分类,动物胰岛素（第1代） 基因重组人胰岛素（第2代） 胰岛素类似物（第3代）,速效胰岛素类似物短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物） 预混胰岛素（包括 预混胰岛素类似物）,按物种分类,按作用时间分类,按作用特点分类,速效胰岛素类似物 如：诺和锐、优泌乐TM 短效人胰岛素 如：诺和灵 R、优泌林 R 长效胰岛素类似物 如：诺和平 、来得时 中效人胰岛素 如：诺和灵 N、优泌林N 预混胰岛素类似物 如：诺和锐30、优泌乐TM25 预混人胰岛素 如：诺和灵30R/50R、 优泌林 70/30,餐时胰岛素,基础胰岛素,预混胰岛素,糖尿病的药物治疗,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio 213157,肠,心血管保护功能,饱腹感 学习能力和保护神经系统 (动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌,胰高糖素样多肽1 与人体多种生理效应直接相关,GLP-1,L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解,2型糖尿病患者诊断时细胞功能已明显降低，且随病程延长而逐渐减退, 细胞功能 (%, HOMA),Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958),HOMA: homeostasis model assessment,2型糖尿病患者的胰岛结构破坏明显,Rhodes. Science 2005;307:3804,2型糖尿病患者的细胞凋亡增加,Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier et al. Diabetologia 2005;48:22218,BMI, body mass index,凋亡 (细胞/胰岛)/(% 细胞面积),肥胖,消瘦,2型糖尿病,健康对照,2型糖尿病,健康对照,n=35,n=17,n=41,n=16,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1可有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战,GLP-1受体激动剂的分类,国内上市的GLP-1受体激动剂主要为: 利拉鲁肽-诺和力 艾塞那肽-百泌达 均需皮下注射 可单独使用或与其他口服降糖药联合使用。,中国2型糖尿病防治指南2010年版,利拉鲁肽与天然人GLP-1的同源性高，较少生成抗体,与人GLP-1的同源性 (%),LEAD1-5, Data on file; DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,利拉鲁肽,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽,97%,53%,抗体生成率 (%),利拉鲁肽,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽 + 二甲双胍,49%,8.6%,研究时间: 利拉鲁肽 26 周; 艾塞那肽 30 周,糖尿病的药物治疗,全线产品 贴心关怀,口服降糖药,诺和龙是世界上第一个非磺脲类胰岛素促泌剂，适用于2型糖尿病患者。 诺和龙也是唯一一个没有肾功能不全禁忌症的口服降糖药。,诺和龙的药代动力学特点决定其有效改善早相,诺和龙可模拟生理性胰岛素分泌应答 快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答，改善早相 快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平,诺和龙产品说明书,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除,重塑早相，信心掌控 -胰岛素促泌剂的理想选择,全线产品 贴心关怀,人胰岛素诺和灵系列 - 更多选择，更多信任！,47,短效 诺和灵R 黄色,中效 诺和灵N 绿色,预混 诺和灵30R 红棕色,预混 诺和灵50R 灰色,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛 素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性,短效人胰岛素(黄色）,笔芯胰岛素的浓度是瓶装胰岛素的大约3倍，千万不能用普通注射器抽取笔芯胰岛素重的液体直接注射到人体中，会产生低血糖反应,中效人胰岛素（绿色）,低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时 最大作用时间：4至12小时 作用维持时间：24小时,预混人胰岛素（红棕色）,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时,预混人胰岛素（灰色）,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时,全线产品 贴心关怀,人胰岛素类似物诺和锐系列 - 引领胰岛素治疗的全面升级!,速效 诺和锐30 蓝色,预混 诺和锐30 蓝色,长效 诺和平 绿色,诺和锐,诺和锐含有门冬胰岛素，是一速效胰岛素类似物，也是第一个在中国上市的胰岛素类似物。 与可溶性人胰岛素相比，具有注射后迅速解离为单体、迅速发挥降糖作用的优点。它具有更快、更强、更方便的特点： 更快：快速吸收，快速达峰，快速恢复基础状态 更强：更好地控制餐后血糖，并能长期控制糖化血红蛋白水平 更方便：餐时或餐后立即注射，均可良好地控制血糖 诺和锐是FDA批准的第一个泵用胰岛素类似物,诺和锐,诺和锐30,诺和锐30是第一个在中国上市的预混胰岛素类似物 它含有30%门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素 门冬胰岛素能更好地模拟餐时胰岛素分泌，而精蛋白门冬胰岛素可以补充基础胰岛素，这种双时相成份可同时针对空腹及餐后血糖，实现糖化