课件：胰岛素抵抗的治疗.ppt

胰岛素抵抗的治疗,大连医科大学附属第一医院 内分泌科 杜建玲,胰岛素抵抗概述,胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种病理生理状态 指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低 (正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态) 外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强 肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少,IR 的临床意义,IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR IGT T2DM早期、后期 IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为 IR综合征(X 综合征、代谢综合征) IR还见于多种生理状态及疾病 妊娠、多囊卵巢综合征 单基因病如Ins受体基因突变 一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征 一些遗传综合征,治疗IR的重要意义,预防、治疗T2DM 预防、治疗代谢综合征 改善糖、脂代谢 改善胰岛B细胞功能 减少心血管并发症的发生率及病死率,IR治疗的原则和方法,基础治疗：改良生活方式， 健康合理饮食、降低超常的体重， 适于身体情况的持久体育锻炼。 药物治疗： PPARr激活剂-格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 主要改善外周胰岛素抵抗。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI )。,噻唑烷二酮类(格列酮类),提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物 于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应 经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone, TRG)，随后用于临床者为罗格列酮(Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO),TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较大时可降血脂。 观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见的可逆性黄疸患者。 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作肝移植幸存及死亡的报道。 继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的RSG及PIO。 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及吡格列酮（PIO）。,格列酮类的作用机制,格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs) PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核转录因子 有PPAR、PPAR、PPAR三种亚型 格列酮类的靶点为PPARr 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全相同,TZDs激活PPARr的过程,TZDs激活靶组织中PPARr PPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体，RXR)形成异二聚体 后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合 在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors)，对转录起抑制作用 当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制因子解离，转而募集共激活因子(coactivors)，PPARr由转录抑制型转变为转录激活型 调控靶基因转录（脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等） 多种PRO合成，参与Glu转运和利用以及脂代谢过程,PPAR激活后调控特定基因的表达,共抑制因子 SMAR, NcoR等,共激活因子 SRC-1, CBP等,被调控的基因(coding sequence),AGGTCA X AGGTCA,LPL, PEPCK, aP2PI3K, GLUT-4,PPRE (DR-1),TZDs加强Ins信号转导,增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins受体底物-1 (IRS-1)的磷酸化 增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3 K)的调节亚基(p 85 9I-3K)的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪氨酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感基因,TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子,下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用： 脂肪细胞：刺激脂肪分解 胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌 影响Ins信号转导，参与IR的形成 下调TNF表达。TNF 作用： 直接干扰Ins早期信号转导 抑制脂肪合成，增加脂肪分解 抑制GLUT-4的表达 增加PAI-1的分泌 减少PAI-1的分泌 PAI-1升高为IR的特征之一 PAI-1增加患心血管疾病的危险性,TZDs增强外周组织对Glu的转运,TZDs提高Glu转运子-4 (GLUT-4)的含量及活性 可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果,TZD改善胰岛B细胞功能,于T2DM病人，使血Ins、CP、Pro-Ins下降 于Zucker肥胖DM鼠，可增加胰岛面积、B细胞数量和Ins含量，而二甲双胍无此作用,格列酮类的临床效果,(一)改善糖代谢,RSG每日4 mg或8 mg，1次服或分2次服，PIO每日1545 mg，1次服，可明显改善T2DM患者FBG、PBG及HbA1c 大剂量效果较小剂量更显著，FBG及HbA1c愈高者，治疗后改善程度愈明显，HbA1c平均下降约1.5 % TZD的抗DM作用较传统SU类持久，一项RSG(每日8 mg)与格列本脲(GB)(按需调整剂量)对比研究中，GB组FBG下降较RSG组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降程度相仿，但GB组于38周、52周时FBG逐渐回升，而RSG组效果一直维持，至52周时，RSG组FBG低于GB组,(一)改善糖代谢,600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5年，FBG仍维持原状而未回升 按UKPDS经验，SU类(格列本脲、氯磺丙脲)及二甲双胍治疗第一年FBG下降最显著，第2年起即逐步回升，于第6年回复到治前水平，RSG降FBG疗效可维持至22.5年，提示TZD类的抗DM作用可能较为持久 对于肥胖的及不肥胖的T2DM患者，TZD皆有效，对于老年患者也适用,(二)减轻IR，改善B细胞功能,1、Glu-Ins钳夹试验 于T2DM患者用RSG(14例，每日8 mg)及安慰剂(17例)治疗前后所作Glu钳夹试验的结果显示，RSG组治疗后Ins敏感性提高了78 %，而安慰剂组不变 另一项PIO 45 mg /日13例，4个月后肝Glu产生率降低( p 0.05)，总Glu处置率提高(p 0.01)，而安慰剂组(6例)皆无显著变化 以上结果说明TZDs治疗后Ins对外周组织及肝的敏感性皆提高,2、治疗前后血浆Ins、CP、Pro-Ins浓度变化 T2DM时，血中Ins前体：Pro-Ins及3233裂解Pro-Ins增高，其与Ins比率高于正常人，表明患者胰岛B细胞功能发生障碍，未经完全修饰的Ins前体物释放增多 经RSG治疗52周后，血浆Ins、CP较治前下降，Prp-Ins及3233裂解Pro-Ins皆降低，其下降程度超过Ins；而对照的格列本脲组血浆Ins、Pro-Ins较治前皆上升,以上结果提示经RSG治疗后，Ins敏感性提高，B细胞分泌Ins的负担减轻，功能障碍(释放未成熟的前体物)亦好转 呈高度IR的动物DM模型：雌性C57b1 / ksJ db / db小鼠，在饲料中加入RSG后、1周、4周血糖降低，4周时血浆及胰腺中Ins皆较对照DM小鼠为低，证实RSG明显改善IR，使高血糖下降，并提示药物对胰岛B细胞有保护作用,3、稳态模型评价法(HOMA) 根据RSG治疗前后(26周)FBG及Ins测定，按HOMA计算: IR: (空腹Ins(mU/ml)FBG(mmol/L) / 22.5)及 B细胞功能BCF: (空腹Ins(mU / ml)20 / FBG(mmol/L)-3.5) 结果IR及B细胞功能皆有显著改善 此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来,(四)其他作用,1、对血脂的影响 用RSG治疗后，HDL-C逐渐上升，总胆固醇(TC)及LDL-C亦上升，LDL-C / HDL-C比值保持无明显变化，至52周时及以后二者比值稍降低 甘油三酯(TG)介于200400 mg/dl者，治后无显著性变化，而高于400 mg/dl者有下降 PIO治疗后，HDL-C明显上升，TG明显下降，TC及LDL-C无明显变化，在合用二甲双胍或SU时，对血脂的有利影响仍然存在,2019/9/1,25,可编辑,2、血浆游离脂肪酸降低 游离脂肪酸(FFA)在IR的发生、加重上起重要作用 一项RSG与格列本脲(GB)对比研究中，26周、52周时GB组FFA较基线值分别降低2.4 %和4.7 %，而RSG(8 mg / 日)组分别降低20.8 %和21.5 %，说明TZD的效果主要为直接降低FFA，而非继发于糖代谢的改善 此种效果对提高Ins敏感性及改善B细胞分泌Ins功能有利,3、对尿白蛋白排泄量（UAE）的影响 T2DM中UAE增多反映血管受损，经膜的通透性发生改变，预示心血管病变及肾病变的风险增加 高血糖为尿白蛋白增多的原因之一，一项RSG与格列本脲(GB)对比，疗程52周的研究显示，RSG组尿白蛋白排量下降较GB组显著，尿微量白蛋白转为正常的例数也明显较多 另2组研究得出相近的结果，提示RSG除了使糖代谢改善，减少尿白蛋白排量外，可能对血管有直接的有利影响，可望降低心血管及肾病变的风险,格列酮类的安全性及注意事项,(一)对肝功能影响 在RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上者皆与安慰剂者相仿：RSG 0.17 % (6/3455)，安慰剂0.18 % (1/561)，PIO 0.26 % (4/1526)，安慰剂0.25 (2/793) 在离体肝细胞毒性研究中，TRG 20 mol/L显示肝毒性，而RSG100mol/L无明显肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1-2%。按目前资料RSG、PIO对肝不利影响明显低于TRG，但由于毕竟同属TZD类，因而仍应慎重对待，用药前必须测肝功，转氨酶升高大于正常高限2.53倍者禁用，介于正常及2.5倍者查明原因，有肝病临床症状者不用，无症状者在密切观察下必要时慎用 用药过程中第1年每2月查肝功，以后亦定期复查，如ALT大于正常高限2.5-3倍即停药，如仅轻度上升应密切观察，有疑问时即停用,(二)与血浆容量增加有关的副反应 使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使血红蛋白及血球压积轻度降低，多发生于用药412周，以后即保持相对稳定 水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG 4.8 %比1.3 %，PIO 4.8 %比1.2 %；贫血：RSG 1.9 %比0.7 %，PIO 1.0 %比0.0 % 于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大 临床试验中，用RSG、PIO患者经1年观察，心超声检查未显示心脏结构及功能改变 对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs,(三)体重变化 用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPAR激活后，刺激前脂肪细胞分化为脂细胞，体脂增加有关 体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏脂肪者分化为脂细胞的能力明显为强 临床上在TZDs治疗前后磁共振检查显示体脂出现重分布，对心血管代谢病风险较小的皮下脂肪增多，而风险较大的内脏脂肪减少,(四)低血糖 TZDs为抗DM药而非低血糖药，不刺激内源性Ins分泌，单独应用时甚少引起低血糖( 12 %)，但与其他治疗DM药物合用，则可出现低血糖，应注意 (五)合并有多囊卵巢综合征伴IR的患者在用格列酮类治疗后，病情可改善，并有潜在的受孕可能，对于不宜或不愿受孕者需加注意,二甲双胍,此药在欧洲及南美等地应用已超过40年 于美国从1995年FDA批准后开始上市，广泛应用 总的应用人数已达4000万人/年，不包括我国 已成为治疗T2DM的重要药物,二甲双胍的作用机制,多年来一直不明，最近 ( 2000年 ) 证实与PC-1有关。PC-1即浆细胞分化抗原-1，又称膜糖蛋白-1(Plasma Cell Differentiation Antigen-1),PC-1发现经过,IR或T2DM患者，肌肉、脂肪、皮肤成纤维细胞及外周淋巴细胞中，Ins受体酪氨酸激酶活性低于正常 Ins受体的结构为正常 提示上述组织中存在该酶的抑制因子 研究发现上述细胞中PC-1表达水平升高,PC-1的作用,PC-1转染的乳癌细胞经Ins刺激时，Ins受体酪氨酸激酶活性受抑，葡萄糖摄取下降 用特异性PC-1抗体中和PC-1蛋白后，Ins受体酪氨酸激酶活性及葡萄糖摄取升高 使Ins敏感性降低，致IR,PC-1特性：穿膜糖蛋白(细胞膜、内质网),单体分子量约为115-135 kDa，由873个氨基酸组成 在皮肤成纤维细胞、骨骼肌、脂肪组织以及浆细胞、肾远曲小管等组织表达 同于肝核苷酸焦磷酸酶/碱性磷酸二酯酶1 具有酶活性，可能参与核酸、核苷酸水解,二甲双胍作用机制与PC-1,T2DM患者淋巴细胞基础PC-1及经刺激后的PC-1明显高于对照组(17倍) 经二甲双胍治疗3个月后基础PC-1及刺激后PC-1皆降至近于正常 同时临床上Ins敏感性改善 提示二甲双胍对T2DM的治疗作用与抑制PC-1有关,临床疗效,降血糖(空腹、餐后)及降HbA1c作用明显，剂量足够大时与SU降糖效果相近 单独应用，甚少出现低血糖，联合应用则可发生 T2DM中应用范围广泛，不同病期，单用或联合应用 肥胖、Ins明显高者为首选 可用于IGT干预 不增高血Ins，可使之稍降低 不增加体重，反可稍降低，与SU合用可减少体重的增加 对血脂谱具有利影响，不同报道程度不一 TG、TC、LDL-C、VLDL-C、FFA下降 HDL-C上升,临床疗效,血液学作用 可使纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物(PAI-1)降低 长期应用效果 继发性失效(效差)约为每年10% 按UKPDS，第一年效果最显著(FBG及HbA1c下降)，以后逐年减弱，至第6年回复到治前水平 对并发症影响 按UKPDS，肥胖T2DM、微血管及大血管并发症明显较用SU或Ins者为低,不良反应,乳酸性中毒 为双胍类最重要并发症，苯乙双胍因其发生率高而在美、欧被停用 二甲双胍引起者明显较少，平均为每1000人-年0.03例，即100万人-年30例 死亡率高，约50%，即发生者一半人死亡 严格掌握此药禁忌证的重要性 心、肝、肾功能为必查项目 呼吸功能差者为禁忌,1993年以前报道的110例 危险因子 例数 % 肾脏病 72 65 心血管病 41 37 肝病 13 12 1995年5月1996年6月美国发生的47例 危险因子 例数 % 心衰 18 38 肾衰 13 27,原因分析,消化道副反应 最常见，约见于20%病人 多不重，减量后可消失 因腹泻等副作用停用者低于5% 小量开始，餐中服用，发生率可降低 其他注意事项 长期应用Vit B12吸收可降低，叶酸吸收可降低；需注意血象，必要时补充；补钙可减轻B12吸收不足 少数皮肤过敏反应，极少数血管炎伴局限性肺炎,血管紧张素转化酶抑制剂(ACE I) 对IR的效果,用高Ins正常血糖钳夹技术研究高血压病人IR 发现高血压患者Glu处置率(disposal rate)较血压正常的对照组低40 % 体育锻炼在使血压下降的同时可使Ins敏感性提高 不同类型降血压药物对Ins敏感性的效果有别 ACEI可提高Ins敏感性，使Glu处置率增加 -肾上腺素能阻滞剂及噻嗪类利尿剂无此效果，反可使IR稍加重,心脏结局预防评估(HOPE)试验,HOPE研究目的：观察雷米普利对高危人群中心血管事件发生的预防效果 入选9541例，年龄55岁以上，已有心血管疾病史(心肌梗塞、脑卒中、周围血管病变) 含DM患者3654例，有心血管危险因子至少一项(高血压、高