课件：ASCO肠癌研究新进展.pptx

2014 ASCO结直肠癌领域新进展,中国医科院肿瘤医院 杨林,主要内容,两个靶向药物的头对头比较：CALGB 80405 贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G 靶向药物维持治疗的更新：AIO 0207 从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS 、NEW EPOC,FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的III期研究： CALGB/SWOG-80405,Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3,CALGB 80405：研究设计,整个研究历经10年,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：主要入组标准,未经治疗的mCRC 肿瘤KRAS野生型（密码子12&13） 辅助治疗后12个月 ECOG PS 0-1 器官功能均保存 入组时： 选择：FOLFOX或FOLFIRI 目的：姑息或作为切除所有转移灶策略的一部分,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS(主要研究终点),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,时间 (月),CALGB 80405：OS (联合不同化疗亚组) 一项阴性研究的次要研究终点仅能用于假设，而且仅有数值差异，P值无意义，所以不能得出有差异的结论,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,FOLFOX亚组,FOLFIRI 亚组,CALGB 80405：PFS(研究者判断),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：3/4级毒性,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：生活质量与症状,假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量 方法：EORTC QLQ-C30, 皮肤特异性生活质量问卷(DSQL) 评估：基线、6周、3/6/9个月,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405研究关于生活质量与毒性的中期分析,西妥昔单抗组在以下指标上显著更差： 皮肤症状：P0.0001 因皮肤症状导致的社会活动受限：P=0.008 对外观的顾虑：P0.0001 化疗方案的选择（FOLFOX或FOLFIRI）对以上结果没有影响,Naughton MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 3611.,CALGB 80405：OS (FOLFOX亚组),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,FOLFOX治疗亚组数据解读,一项阴性研究的次要研究终点仅能用于假设。即使有数值差异，无法得到进一步结论 两组治疗可信区间大部分重合，HR为0.9，表明两组OS没有差异 并且，亚组的可信区间和ITT人群重合，表明亚组的疗效和总的 ITT人群不会有很大差别 综合考虑目前所有研究，COIN, NORDIC VII 和 New-EPOC研究均显示，不支持西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗 需要更多CALGB80405研究数据，进一步评估解释亚组疗效,CALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,FOLFIRI治疗亚组数据解读,一项阴性研究的次要研究终点仅能用于假设。即使有数值差异，无法得到进一步结论 值得一提的是，CALGB80405研究中，贝伐珠单抗联合FOLFIRI的OS数据更好，而在FIRE-3研究中，西妥昔单抗OS数据有显著优势 至今，研究者无法解释FIRE-3研究OS结果和一线PFS、ORR、以及二线治疗的不一致。 CALGB-80405 ITT人群的OS结果以及FOLFIRI亚组的OS结果颠覆了FIRE3研究的OS结果,CALGB 80405：结论,对于KRAS WT (密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔单抗的OS、PFS与一线化疗联合贝伐珠单抗无差异 FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗均可以作为KRAS WT mCRC患者一线治疗的选择 两组超过29个月总生存期为这些患者的治疗确立了新标杆，并且结果与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：一线靶向治疗的关键信息,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,主要内容,两个靶向药物的头对头比较：CALGB 80405 贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G 靶向药物维持治疗的更新：AIO 0207 从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS 、NEW EPOC,WJOG4407G：研究设计,主要终点：PFS (B对于A的非劣效性, 非劣效界值 HR 95%CI上限不超1.25) 次要终点：RR, OS, 安全性, QOL,Yamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.,2014 ASCO,WJOG4407G：PFS和OS结果,FOLFIRI+Bev在PFS方面非劣效于mFOLFOX6+Bev,Yamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.,WJOG4407G：安全性,Yamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.,小结,mCRC ITT人群，贝伐联合FOLFIRI一线治疗PFS非劣效于贝伐联合mFOLFOX6 这个亚洲非选择人群的期研究结果提示，贝伐联合标准双药化疗方案一线疗效显著获益，PFS均超过10个月，OS达30个月左右，ORR均60%以上,主要内容,两个靶向药物的头对头比较：CALGB 80405 贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G 靶向药物维持治疗的更新：AIO 0207 从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS 、NEW EPOC,标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗 一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/ 氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或 无治疗的非劣效性III期研究：AIO0207,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,研究设计,主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至 维持治疗和再次治疗后的二次进展时间 或 (如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间 非劣效性定义为TFS的HR 95%CI上限不超过1.43 次要终点包括：TFS、毒性、生活质量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次诱导)、ORR(再次诱导)、无治疗间期 / 维持治疗持续时间、切除率、中止治疗原因、OS、转化性研究,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,维持治疗持续直至疾病进展，除外： 发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义,研究方案 (1),Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,维持治疗持续直至疾病进展，除外： 发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义,研究方案 (2),Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,维持治疗持续直至疾病进展，除外： 发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义,主要入组标准,组织学确认的mCRC 转移灶不适合接受根治性切除 一线6个月FP/Ox/Bev诱导治疗后疾病稳定或更好，之前可中止奥沙利铂治疗 足够器官功能,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,入组日期：2009年9月-2013年2月 截止日期：2014年4月14日 中位随访21.3个月 95%的随机患者完成了维持治疗,2019/9/1,29,可编辑,TFS：全组,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,自维持治疗开始后的PFS1,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,再次治疗率 & PFS1/TFS,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,自维持治疗起的OS,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,研究结论,如考虑要延长至首次进展时间(PFS, PFS1.)，则FP联合Bev是最佳的治疗策略 初步结果显示组间OS无差异，但贝伐珠单抗+FP维持组总生存时间超过30个月,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS,*KRAS野生型肿瘤; NOTE: 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.,靶向治疗组,化疗组,mCRC的生存期：加用靶向后OS约30个月,*仅纳入随机时未进展患者,Saltz L. Presented at 2014 ASCO.,主要内容,两个靶向药物的头对头比较：CALGB 80405 贝伐珠单抗联合不同化疗的比较：WJOG4407G 靶向药物维持治疗的更新：AIO 0207 从KRAS到RAS：CRYSTAL、OPUS 、NEW EPOC,全RAS检测需包括6个外显子,比例为RAS可评估的特定外显子突变 可评估患者中的比例 5例患者同时具有KRAS与NRAS突变; 1例患者存在两种NRAS突变,ASCO 2014,Ciardiello, et al. ASCO 2014. Abstract 3506 Bokemeyer, et al. ASCO 2014. Abstract 3505,肿瘤RAS状态下的治疗结果： 来自CRYSTAL研究中接受FOLFIRI 西妥昔单抗治疗的mCRC患者分析,Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.,CRYSTAL：研究设计,*L-型; 400 mg/m2, 外消旋 5-FU, 5-氟尿嘧啶; ECOG, 东部肿瘤协作组; LV, 亚叶酸; R, 随机; WT, 野生型,其他RAS突变型：CRYSTAL,比例为RAS可评估的特定外显子突变 可评估患者中的比例 5例患者同时具有KRAS与NRAS突变; 1例患者存在两种NRAS突变,Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.,KRAS野生型患者中，约15-26%为RAS突变,不同研究的RAS突变率：,BEAMING,焦磷酸测序,双脱氧测序 /WAVE,双脱氧测序 /WAVE,BEAMING,1。ASCO GI 2014 2。N Engl J Med 2013; 369:1023-1034 3。Bokemeyer, et al. ASCO 2014. Abstract 3505 4。Ciardiello, et al. ASCO 2014. Abstract 3506 5。ESMO 2013,RAS亚组的比较：疗效,*比例, %; 中位时间, 月; 肿瘤DNA样本可评估其他 KRAS和/或NRAS突变的KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者,Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.,=3.5m,=8.4m,=5.9m,疗效：RAS亚组,*比例, %; 中位, 月; KRAS密码子12/13或其他RAS; KRAS密码子12/13野生型,Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.,X,X,X,X,X,X,研究结论,本回顾性亚组分析FOFIRI联合西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mCRC时有PFS、OS获益 RAS突变型人群中无获益 当mCRC患者选择EGFR抑制剂为一线治疗方案时，必须进行全RAS分子学检测以排除突变患者 RAS野生亚组中8.4个月的OS获益可能源于可评估RAS检测人群的偏移,Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.,肿瘤RAS状态下的治疗结果：来自OPUS 研究中接受FOLFOX4西妥昔单抗治疗的 mCRC患者分析,Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,研究设计,Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,OPUS是一项随机III期临床研究 FOLFOX4+西妥昔单抗比FOLFOX4组治疗KRAS野生型患者的PFS显著延长 KRAS外显子2(密码子12/13)突变患者不能从西妥昔单抗治疗中获益，甚至有害 KRAS外显子2野生型 n=179 采用BEAMing技术额外检测 4个KRAS密码子(外显子3和4) 6个NRAS密码子(外显子2，3和4) 66%(118/179)可获的额外检测结果,其他RAS突变：OPUS,比例为RAS可评估的特定外显子突变 可评估患者中的比例 2例患者同时存在KRAS和NRAS突变,Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,RAS亚组的可比性：疗效,*比例, %; 中位时间, 月; 肿瘤DNA样本可评估其他KRAS 和/或NRAS突变的KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者,Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,疗效：RAS亚组,*比例, %; 中位, 月; KRAS密码子12/13或其他RAS; KRAS密码子12/13野生型,Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,X,X,X,X,X,X,X,X,研究结论,本回顾性亚组分析FOLFOX4联合西妥昔单抗一线治疗在RAS野生型mCRC患者中OS仍未有获益 对于RAS突变型患者，西妥昔单抗联合FOLFOX4具有负面效应 当mCRC患者选择EGFR抑制剂为一线治疗方案时，必须进行全RAS分子学检测以排除突变患者,Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,新EPOC研究中全野生型人群的PFS分析,Bridgewater JA, et al. 2014 ASCO Abstract 3566.,研究设计,Bridgewater JA, et al. 2