课件：妇科肿瘤诊疗介绍及靶向药物进展精简版.pptx

卵巢癌诊疗介绍及靶向药物进展,医学部 张璐,卵巢癌概述 卵巢癌靶向治疗新进展 遗传性卵巢癌,流行病学,2015年预计中国女性卵巢癌发病率5.21万，死亡率2.25万,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,流行病学,我国卵巢癌相关死亡率并无下降趋势,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,卵巢肿瘤分类,卵巢肿瘤种类繁多- 9大类，是全身脏器肿瘤类型最多的，生物学特性各异，放化疗敏感性各异；按 最常见的卵巢恶性肿瘤有3种病理类型：,上皮癌：国内约65%，国外90%以上，多发于绝经期和绝经后期 恶性生殖细胞瘤：国外少见，国内约20%，多发于青少年 性索间质肿瘤：低恶，约10%，可发生于任何年龄,卵巢癌分类,为了便于临床诊治，NCCN指南将其分为三类进行阐述： 卵巢上皮癌 (包括输卵管癌、原发性腹膜癌) 交界性上皮性肿瘤 (低度恶性潜能肿瘤) 少见病理类型肿瘤 生殖细胞肿瘤 卵巢性索间质肿瘤 癌肉瘤,卵巢上皮癌：病因病理,EOC，妇科恶性肿瘤中预后最差 发病因素尚未完全明确，与生殖因素及遗传因素有关 其组织学来源复杂，主要包括：浆液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性囊腺癌、未分化癌等 发病高峰4065岁，35岁少见,浆液性囊腺癌（包括原发性腹膜癌）发病率最高，晚期患者最多 粘液性囊腺癌发病率较低，早期患者较多,EOC危险因素,家族史：特别是2名1级亲属 约20-25%卵巢癌患者有家族史 无家族史妇女卵巢癌终身患癌风险1/70 如有1位1级亲属患癌，风险增至5%；2位，增至7% 年龄：家族史以外最重要的危险因子 未生育 (nulliparity) 初潮早、绝经晚 晚育：35 肥胖 环境因素：尚未确认,降低风险因素,口服避孕药 (OCP) 多个病例对照研究证实，OCP可降低EOC风险30-60% WHO研究证实RR 0.75 对于未生育女性、或延长OCP使用时间，获益更大 哺乳 输卵管结扎术 预防性卵巢切除 (RRO),临床表现,早期症状常不明显 三联征：40-60y，卵巢功能障碍，GI症状 预警信号 晚期常见腹痛、腹水、腹部包块，部分病人有胸水 卵巢位于盆腔深处，就诊时已多为III/IV期 尚无有效筛查手段 卵巢B超/CA125,诊断,影像学如CT、MRI、B超可提示卵巢占位 只有活检病理可确诊 细针穿刺活检 若腹水少或不明显，从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检，可获初步组织学资料 腹腔镜或剖腹探查 直视下观察盆腔的病变性质、范围，并作活检，是最终诊断和分期依据,分期,FIGO（国际妇产科联盟) 期：肿瘤局限于卵巢 期：肿瘤侵及盆腔 期：肿瘤广泛转移至盆腔外的腹腔内，或腹膜后淋巴结转移 期：肿瘤远处转移，包括肝转移和/或腹膜腔外转移,诊断分期与预后,卵巢癌的治疗,治疗原则：手术为主，联合化疗 (+靶向治疗)、放疗的综合治疗,手术目的：1）盆腹腔全面探查分期；2）明确诊断；3）实施肿瘤细胞减灭术，尽可能彻底的切净肿瘤，提高综合治疗疗效 通常需要切除子宫、输卵管、未受累的卵巢、大网膜、任何可见的2cm的肿瘤沉积，以达到治疗和分期的目的 对于卵巢癌易累及的部位，即使无可见肿瘤也应进行活检,EOC的治疗原则,早期 以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫 早期低危患者：术后不推荐辅化 早期高危患者： 术后应辅助化疗：36个周期，首选含铂联合方案 但II期，特别是IIc期，应与晚期卵巢癌化疗方案和疗程相同 *早期：经全面剖腹探查分期为III期者属早期癌,EOC的治疗原则,II/III期 行剖腹探查和最大限度的肿瘤细胞减灭术，使单个瘤灶体积2cm (理想减瘤术1cm)。在广泛性切除 (包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、受累腹膜和受累脏器切除、腹膜后淋巴结清扫) 的基础上，残余的小病灶就有可能被化疗或放疗根除 III期可行新辅助化疗，增加手术完全切除率，提高远期生存率 IV期：化疗为主，可辅以手术 II IV期初治一线标准方案：紫杉醇+卡铂6周期,EOC的一线化疗,共识 铂类联合化疗优于非铂类联合化疗 顺铂、卡铂疗效无差别 铂类联合化疗优于单药铂类化疗 紫杉醇+铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善生存质量，中位OS延长12个月以上，推荐为一线化疗,一线化疗：初次手术后的化疗 二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗,铂类疗效预测因子,对BRCA1/2及其他HR（同源重组）基因的突变检测，有助于判断患者预后、以及对以铂类为基础的化疗的反应,BRCA1/2体系突变以及其他HR基因的胚系/体系突变对EOC预后、 以及对铂类敏感状态的影响，与BRCA1/2胚系突变类似,Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.,EOC中HR基因突变分布,Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.,EOC中HR基因突变分布,HR基因突变发生率在浆液性癌和非浆液性癌中类似,Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.,复发患者的化疗,EOC各期初治后总复发率62% 复发性卵巢癌是否选择二线药物、或继续以铂为基础的化疗方案，主要取决于对一线治疗的反应 确定复发癌为铂敏感或抗药性病例 对初次铂剂有效，且DSF6个月 有效期长短是最重要的预测因素,复发患者的化疗,铂敏感者： TFI 624月：第二次顺铂反应率30% TFI24月：第二次顺铂反应率60% 铂耐药者： 应选择与铂无交叉耐药的化药 如紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等 非铂类有效化药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨 TFI6月，有效率6.5%20% 6月，有效率20%40%,TFI：无治疗间歇期,脂质体阿霉素的疗效预测因子,Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):2000-7.,携带BRCA胚系突变的复发EOC对脂质体阿霉素更加敏感,NH: non-hereditary,卵巢癌的靶向治疗,贝伐单抗 帕唑帕尼 奥拉帕尼,2019/9/1,25,可编辑,Olaparib 奥拉帕尼,2014-12-19 FDA加速批准Olaparib上市，用于治疗已接受过3线化疗、且携带致病性或可能致病性BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者 Olaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP1-3)抑制剂 BRCA1/2为抑癌基因，是修复DNA双链断裂的同源重组(HR)途径的重要组成部分；而携带BRCA致病性突变的患者，存在DNA修复功能的固有缺陷。在BRCA突变的肿瘤模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要组分-PARP可协同杀灭癌细胞,Annu Rev Med. 2015;66:455-70. N Engl J Med. 2009;361(2):189-91.,Tumor-Selective Synthetic Lethality,Study 19：奥拉帕尼维持,*高级别浆液性卵巢癌(HSOC)：50% 存在同源重组缺陷(HRD)，机制包括：BRCA胚系/体系突变、BRCA1表观失活、非BRCA依赖性HR通路缺陷,ORR 12% vs 4%,N Engl J Med. 2012;366(15):1382-92 Gynecol Oncol. 2014 ;132(2):506-12.,Study 19后续分析：BRCA亚组,136例患者携带致病性BRCA突变 其中96例患者gBRCA突变 40例tBRCA突变，其中20例无法进行gBRCA检测，20例gBRCA结果阴性 *阴性包括无已知BRCA突变、或检出的BCRA突变为VUS，非致病性突变,2013 ASCO abstract #5505,BRCA阳性患者接受奥拉帕尼维持治疗，复发风险降低82%,奥拉帕尼单药后线,J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50.,BC：转移后3线化疗后 OC：铂耐药 PaC：吉西他滨耐药后 PrC：激素及一线全身治疗耐药后,复发后治疗方案,EOC化疗/靶向治疗小结,卵巢癌的辅助治疗首选紫杉醇/卡铂方案 复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂方案 对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇/卡铂方案 对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇单药方案 复发性卵巢癌，可化疗帕唑帕尼、贝伐单抗（联合化疗或单药）或奥拉帕尼靶向治疗,卵巢癌概述 卵巢癌靶向治疗新进展 遗传性卵巢癌,Niraparib与HRD,Niraparib与HRD,Rucaparib与HRD,Comprehensive genomic analysis of tumor based on NGS can prospectively identify OC patients who respond to rucaparib Identifies all relevant BRCA1/2 mutations and BRCA-like signature,26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,Rucaparib与HRD,26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,小结：BRCAness与临床应用,BRCAness相关标志物及肿瘤组织学分型，以及BRCAness的临床应用 *BRCAness: tumors carry mutations associated with DAN repair,Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.,卵巢癌概述 卵巢癌靶向治疗新进展 遗传性卵巢癌,卵巢癌的遗传易感性,Pal T, et al. Cancer 2005 Toss A, et al. Biomed Res Int. 2015,遗传性卵巢癌综合征,BRCA相关乳腺癌/卵巢癌综合征,BRCA 1胚系突变 常染色体显性遗传 6574%乳腺癌风险，39-46%卵巢癌风险 对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-year actuarial risk）为12% 多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌 BRCA 2胚系突变 65-74%乳腺癌风险，12-20%卵巢癌风险 对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-year actuarial risk）为6% 多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌,ACOG Practice Bulletin #103, 2009.,LS相关卵巢癌,常染色体显性遗传 80%结肠癌风险，60%子宫内膜癌风险，10-15%卵巢癌风险 其他腺癌发病率增加：胃、小肠、胆管恶性肿瘤（不包括乳腺） 错配修复（MMR）基因功能缺陷 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2致病性突变 EPCAM：非MMR基因，缺失可使MSH2沉默 占遗传性卵巢癌7-10% LS相关卵巢癌多为非浆液性（粘液性/非粘液性） LS相关卵巢癌与LS相关CRC一样，不伴TP53及KRAS/BRAF突变，抗EGFR治疗或许可使该类患者获益,Mol Clin Oncol. 2014 Nov; 2(6): 909916.,预防性输卵管卵巢切除/RRSO,BRCA携带者无癌生存的K