课件：袁瑛从作用机制和临床证据看mCRC靶向药物的持续治疗.pptx

从作用机制和临床证据看mCRC靶向药物的持续治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制 抗血管生成药物维持跨线的临床证据 EGFR抑制剂持续应用的限制,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制 抗血管生成药物维持跨线的临床证据 EGFR抑制剂持续应用的限制,影响药物疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011; 3. Rakesh K. Jain, Science 7 January 2005: Vol. 307 no. 5706 pp. 58-62 DOI: 10.1126/science.1104819,肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2,有效药物无法到达肿瘤组织 胸腹水生成，影响生活质量,抗血管生成的关键，在于持续抑制VEGF通路,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,6,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2 贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比传统治疗，贝伐珠单抗的三大作用能抑制肿瘤，提高疗效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009,现有血管退化13,抑制新生血管13,8,现有肿瘤血管的 通透性降低1113,7,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制 抗血管生成药物维持跨线的临床证据 EGFR抑制剂持续应用的限制,CAIRO3 研究设计：,维持治疗 卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6 卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,TT2PD,Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388,维持组较观察组延长了PFS1 CAIRO3研究PFS1,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,维持组较观察组显著延长PFS2,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,PFS2： 从随机分组到再次引入CAPOX-B治疗进展时的时间 由于任何原因不能再次接受CAPOX-B方案的患者，PFS2被认为与PFS1相同,维持组较观察组显著延长TT2PD,Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388,TT2PD,时间 (月),0 6 12 18 24 30 36,11.1,13.9,TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间,多变量模型中的重要因子：对诱导治疗的反应，异时性/同时性转移是/否进行了原发灶的切除,维持治疗组 观察组 亚组 事件/N 事件/N HR (95% CI) 对诱导治疗的反应 CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分组 异时性转移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同时性转移/原发灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同时性转移/原发灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77) 总体结果 229/278 239/279 0.85 (0.71 1.02) 亚组分析在99% CI, 总体在95% CI,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Hazard ratio,维持治疗组 更优,观察组 更优,CR/PR的患者，维持治疗获益更多 CARIO3： OS的亚组分析,Koopman, et al. ASCO 2014. Abstract 3503,AIO 0207: 治疗模式,Arnold, et al. ASCO 2014. Abstract 3503,FP* + Bev,任何FP* +/- Bev +/- Ox,Bev,无治疗,诱导: 24周,维持,再次诱导,贝伐使用标准剂量(5mg/kg q 2周 或 7.5mg/kg q 3wks A组; 7.5 mg/kg 3q 3周 B组),R,首次进展,二次进展,PFS1,TFS,分层 辅助治疗. CR/PR vs. SD ECOG PS 基线CEA,Bev + FP* + 奥沙利铂 疗效为CR/PR/SD,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,2019/9/1,15,可编辑,自维持治疗开始后的PFS1,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,TFS：全组,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,Koopman, et al. ASCO 2014. Abstract 3504 Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,CAIRO-31,未经治疗 的mCRC (n=558),R,贝伐珠单抗 + FP +奥沙利铂 (4.5个月),贝伐珠单抗 + FP,贝伐珠单抗 + FP +奥沙利铂,PD2,PD1,中位跟进时间48个月,未经治疗且不可切的mCRC (n=840),贝伐珠单抗 + FP,贝伐珠单抗 + FP +奥沙利铂 (6个月),R,贝伐珠单抗 + FP +奥沙利铂,AIO KRK 02072,贝伐珠单抗维持治疗总结,PD1,PD2,PFS1：6.2个月,随即后OS：23.8个月,诱导：6个月,诱导：4.5个月,PFS1：8.5个月,随机后OS：21.6个月,ML18147 （TML）研究设计 (III期),研究在欧洲与沙特的220个中心开展,Arnold, et al. ASCO 2012. Abstract CRA3503,OS: ITT人群,a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月, 9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层,中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0),Arnold, et al. ASCO 2012. Abstract CRA3503,PFS：ITT人群,PFS 估计,时间 (月),0 6 12 18 24 30 36 42,处危险患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0,化疗 (n=410) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409),4.1 mo,5.7 mo,未分层a HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p0.0001 (log-rank检验),分层b HR: 0.67 (95% CI: 0.580.78) p0.0001 (log-rank检验),a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月, 9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层,贝伐珠单抗拥有充分的维持跨线证据,贝伐珠单抗+ 卡培他滨,初始 未治疗的mCRC患者,贝伐珠单抗 + XELOX (6 周期),STOP and GO,贝伐珠单抗单药,贝伐珠单抗 + XELOX (6周期),MACRO,贝伐珠单抗+ 厄洛替尼,贝伐珠单抗+ 双药化疗 (612 周期),DREAM,贝伐+XELOX,CAIRO3,贝伐珠单抗+卡培他滨,贝伐珠单抗 5-FU/LV 或卡培他滨,XELOX/FOLFOX + 贝伐再次诱导 直至二次进展,PD1,AIO0207,PD1,贝伐珠单抗 +FP+OX (24 周),贝伐珠单抗 + XELOX （18周）,联合 卡培他滨 维持,联合 厄洛替尼维持,贝伐单药维持,贝伐珠单抗 + 双药化疗A,贝伐珠单抗 + 双药化疗B,TML,BEBYP,联合化疗跨线,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制 抗血管生成药物维持跨线的临床证据 EGFR抑制剂持续应用的限制,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药1,1。Robert S Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Nature 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semi