课件：晚期胃癌的靶向治疗进展演示课件.pptx

晚期胃癌的靶向治疗进展,靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望,Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.,曲妥珠单抗 X/FC*(8),EOX (6),XP (7),ECX (6),ECF (6),DCF (4),EOF (6),IF (5),CF (4),FAMTX (2),BSC (1),C+S1 (3),HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+,雷莫卢单抗 (9),阿帕替尼 (10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,更新,正在研究中的胃癌靶点与药物,Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.,晚期胃癌靶向治疗研究进展,全新,,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗HER-2代表药物： Trastuzumab 曲妥珠单抗 Lapatinib 拉帕替尼,ToGA 研究：曲妥珠单抗,HER2-阳性* 晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290),R,a由研究者的判别来选择；GEJ, 胃食管连接部 *通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294),分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%),卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 曲妥珠单抗 起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展,ToGA： 延长主要研究终点OS 2.7个月,时间 (月),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,处于风险的患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件 167 182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p 值 0.0046,mOS 13.8 11.1,T, 曲妥珠单抗,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,ToGA：延长次要研究终点PFS 1.2个月,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,事件,294 290,258 238,201 182,141 99,95 62,60 33,41 17,28 7,21 5,13 3,9 3,8 2,6 2,6 1,6 1,4 0,2 0,0 0,5.5,6.7,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间(月),FC + T,FC,事件 226 235,HR 0.71,95% CI 0.59, 0.85,p 值 0.0002,mPFS 6.7 5.5,处于风险的患者数,12,22,26,30,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治疗人群（ITT）,总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C +曲妥珠单抗,F+C,p=0.0017,患者 (%),CR,PR,ORR,12.8%,60 50 40 30 20 10 0,P=0.0599,P=0.0145,P=0.0017,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,47.3%,41.8%,5.4%,LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼,1. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 2. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,Tytan研究2：随机、开放性、对照III期研究（二线）,LOGIC研究1：随机、双盲、对照期（一线）,分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态 主要终点：OS,分层因素：既往(新)辅助治疗，地区(亚洲、北美洲、其他) 主要终点：OS,更新,LOGIC：没有达到主要终点OS,Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001.,P=0.3492,全新,LOGIC：亚洲人群OS获益,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,ASIA亚组,CapeOx+L CapeOx+P,1.0,0.8,0.6 0.4,0.2 0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间(月),风险人群,CapeOx+L 100,93,70,49,25,16,7,3,3,CapeOx+P 93,77,47,28,19,11,7,5,1,CapeOx+L,CapeOx+P,Median,(95% CI) (mo),N=100 16.5,(13.3,20.2),N=93 10.9,(9.0,14.9),HR (95% CI),0.68 (0.48,0.96),OS,全新,Tytan：没有达到主要终点OS,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间 (月),LP (n=132)：中位11.0个月 P (n=129)：中位8.9个月,HR=0.84 95%CI=0.64-1.11 P=0.2088,Tytan：HER2高表达亚组OS获益,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,LP (n=33) 中位10.1个月 P (n=29) 中位8.7个月,HR=1.16 95%CI=0.67-2.02 P=0.5851,时间 (月),时间 (月),LP (n=52) 中位14.0个月 P (n=49) 中位7.6个月,HR=0.59 95%CI=0.37-0.93 P=0.0176,IHC 0/1+,IHC 3+,OS,OS,ToGA/Tytan研究结果思考,同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果？ 提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。 ToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。 Tytan研究的IHC 3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。,全新,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗EGFR代表药物： Panitumumab 帕尼单抗 Cetuximab 西妥昔单抗,EOC（n=275） 表柔比星(E) 50mg/m2 d1 奥沙利铂(O) 130mg/m2 d1 卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21,R,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,未经化疗的患者局部晚 期或转移性胃食管腺癌 患者（n=553） PS评分 0-2分,mEOCP（n=278） 表柔比星(E) 50mg/m2 d1 奥沙利铂(O) 100mg/m2 d1 卡培他滨(C) 1000mg/m2/d d1-21 帕尼单抗(P) 9mg/kg d1 每3周/次,试验计划入组730患者，实际入组553例 2011年10月，IDMC根据中期分析结果(帕尼单抗组的OS显著较差:HR=1.53, P=0.006)停止入组，并将mEOCP组受试者全部交叉到EOC试验组,REAL-3研究：帕尼单抗,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL-3：没有达到主要终点OS,EXPAND研究：西妥昔单抗,主要终点：PFS (独立评估) 统计学假设：80%的效力，=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件 即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS个月从10个月延长到12.5个月 共需入组870例患者 次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物 试验期间进行了方案调整，数据最终分析时间改为发生631个PFS事件或2012年3月31日(两者择先选择其一，实际选择了后者)，原因是PFS事件实际发生率低于预期。,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,EXPAND：未达到主要终点 PFS,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,EGFR靶点研究的思考,以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因 拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制带来更大的优势。 ,全新,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗mTOR代表药物： Everolimus 依维莫司,GRANITE-1研究：Everolimus,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.,主要研究终点: 总生存期 次要研究终点：无进展生存期，生活质量,随机、双盲、多中心、III期研究,2019/9/1,25,可编辑,100,80,60,40,20,0,0,OS (%),6,12,18,24,时间（月）,Everolimus + BSC (n/N = 352/439) Placebo + BSC (n/N = 180/217),Kaplan-Meier 曲线中位生存期 Everolimus组: 5.39 月 安慰剂组: 4.34 月 HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08; log-rank P = .1244),2,4,8,10,14,16,20,22,GRANITE-1：未达到主要研究终点OS,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗C-MET代表药物： Onartuzumab,Onartuzumab治疗晚期胃食管癌,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层 主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS 次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性 入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60 在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行 *奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,FOLFOXMET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌，随机、II期临床研究,未达到主要研究终点PFS,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,胃癌治疗EGFR/mTOR/C-MET靶点的思考,胃癌的异质性 细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果 作用靶点 受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响 靶点的选择是成功的关键 研究失败的可能原因 目标人群未经选择（Tytan） 因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（REAL-3）,全新,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗VEGF/VEGFR代表药物： Bevacizumab 贝伐单抗 Ramucirumab 雷莫芦单抗 Apatinib 阿帕替尼 Regorafenib 瑞戈非尼,VEGF/VEGFR是重要的肿瘤血管生成通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物,apatinib,AVAGAST研究：贝伐单抗,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,主要研究终点：OS 分层因素： 地理区域 氟尿嘧啶药物使用 疾病状态,*若卡培他滨禁忌，可改用 5-FU 卡培他滨 1000 mg/m2 bid, d1-14, q21d, 使用至PD 顺铂 80 mg/m2 d1, 顺铂最多使用6周 贝伐单抗 7.5 mg/kg d1, 使用至PD,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,全新,AVAGAST：未达到主要研究终点OS,亚组分析(计划的): 美洲 欧洲 亚洲 获益 PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004) ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 贝伐单抗: 有疗效, 但地域之间有差异 肿瘤活检? 生物标志物?,国际, III期, 进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,REGARD/RAINBOW研究： Ramucirumab,REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,主要终点：OS 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究,主要终点：OS,1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延长主要研究终点OS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW ：延长主要研究终点OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点 RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益 Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受 主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼III期研究,ASCO 2014.Abstract #4003,随机、双盲、安慰剂对照III期研究,阿帕替尼延长主要研究终点OS,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼延长次要研究终点PFS,阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,INTEGRA