课件：抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌.pptx

抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌进展,内 容,二 VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展,一 非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗研究现状,三 非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望,非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗研究现状,3,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,血管生成与肿瘤发展和转移相关,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),抗VEGF/VEGFR信号传导治疗策略,Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.,抗VEGF/VEGFR 单抗治疗非小细胞肺癌,VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展,VEGFR-TKI治疗晚期NSCLC的研究汇总,Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201.,索拉非尼-MISSION研究,主要研究终点：总生存期 （OS） 次要研究终点：无进展生存期（PFS) ，客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），至疾病进展时间（TTP）,主要研究终点OS未达到索拉非尼治疗非小细胞肺癌患者的III期临床试验以失败告终,索拉非尼单药3/4线治疗非鳞非小细胞肺癌III期临床研究,/ct2/show/NCT00863746?term=Sorafenib+NSCLC&rank=18,舒尼替尼- SUN1087研究,主要研究终点：OS,次要研究终点PFS,舒尼替尼联合厄洛替尼与单用厄洛替尼相比不能增加小细胞肺癌患者的总生存期,舒尼替尼加厄洛替尼对比安慰剂加厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究,Giorgio V. et al. J Clin Oncol 2012 JUN 10; 30(7): 20702078.,凡德他尼- ZEPHYR研究,主要研究终点：OS,次要研究终点PFS,主要研究终点OS未达到凡德他尼治疗非小细胞肺癌患者的III期临床试验以失败告终,凡德他尼对比安慰剂对既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机、双盲III期试验,Jin Soo Lee et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1114-1121.,尼达尼布-LUME-lung 1研究,Martin Reck, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 14355.,欧盟委员会已批准Nintedanib联合多西他赛用于肺腺癌二线治疗,多西他赛加尼达尼布对比多西他赛加安慰剂二线治疗非小细胞肺癌的随机、双盲、对照III期试验,Linifanib,16,Ramalingam SS et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 10;33(5):433-441.,IIIB/IV期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者（n=138）,中位PFS 安慰剂 5.4个月 Linifanib 7.5mg 8.3个月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰剂） Linifanib 12.5mg 7.3个月（HR=0.64，P=0.118，vs安慰剂）,R,治疗直至PD 或不可耐受 的毒性,生存与 安全性随访,研究结论： 在化疗方案中增加Linifanib可以明显延长无进展生存期（Linifanib 7.5mg 组）。,Linifanib 12.5mg qd +卡铂 6AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=47）,Linifanib 7.5mg qd+卡铂 6AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=44）,安慰剂+卡铂 6AUC d1 q21d/紫杉醇 200mg/m2 d1 q21d （n=47）,卡铂和紫杉醇联合Linifanib或安慰剂治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌患者随机、对照II期试验,阿帕替尼作用机制,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究,2019/9/1,19,可编辑,试验设计,采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要研究终点：总生存期 （OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等,随机,阿帕替尼 750mg PO QD (N=91),阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,研究关键结论： 明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月 不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者PFS,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS,与安慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗2线患者OS5.33个月 与安慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗3线患者OS3.67个月,mOS (月）,入组患者： 既往化疗3线且TKI用药时间30天,主要不良事件（发生率10%）,特别关注的不良事件发生率,总 结,26,非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望,阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型 肺癌期临床试验,试验目的: 观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性 主要疗效指标： 总生存期 OS； 次要疗效指标： 无进展生存期 PFS、客观缓解率 ORR、缓解持续时间 DOR、疾病控制率 DCR、生活质量评分 QoL、探索性分子标志物 安全性评价： 开始治疗至疗后30天内的不良事件和严重不良事件,阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验,试验设计,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验 组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国46家单位,主要入选标准 年龄1870岁 EGFR野生型、非鳞、NSCLC 2线化疗失败或复发 有可测量的靶病灶 ECOG 评分0 -1 肝肾、心功能正常,阿帕替尼750mg qd （28天为1周期） (n=278),阿帕替尼模拟片 qd （28天为1周期）(n=139),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,分层：年龄、性别 含铂类化疗疗效,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,我们正进行的研究： SECGOLC003:一项对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除的或复发的非小细胞肺癌（NSCLC）多中心、随机、开放性临床研究 申 办 方： 江苏恒瑞公司 研究类型：研究者发起的临床研究 团队组成：SECGOLC研究组成员,对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除或复发的非小细胞肺癌多中心、随机、开放性临床研究,主要终点： PFS(独立中心评估) 次要终点： DCR、ORR、OS、QoL和安全性,R,2:1,分层因素： ECOG PS (0 vs. 1） 脑转移 (是 vs. 否) 组织学 (鳞癌 vs. 非鳞癌）,法米替尼研究,主要研究目的 评价苹果酸法米替尼对二线或三线以上治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者无疾病生存期（PFS）的影响 次要研究目的 比较两组间的OS、ORR、DCR、QoL 评价PK/PD相关性 安全性,33,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心II期临床试验 组长单位：同济大学上海肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国21家单位,研究设计,未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂,抗血管生成联合免疫治疗,Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.,小结,抗血管生成在NSCLC治疗中占据重要的地位。但至今仅有贝伐珠单抗、Endostartin和Ramucirumab获得批准应用于临床。 在其他药物联合化疗纷纷失败中，尼达尼布联合化疗药物二线治疗NSCLC的III期研究中做出了阳性结果，具有里程碑式意义 阿帕替尼、法米替尼等靶向VEGFR的小分子T