课件：缓控迟释制剂与靶向制剂.ppt

第十九章 缓释和控释制剂,一、缓释、控释给药系统,缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。,缓控释制剂的特点:,对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。,缓控释制剂的不足：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,1、缓释、控释制剂设计原则,1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）药物的理化性质 药物的pKa、解离度和水溶性、分配系数 （3）胃肠道稳定性,（一）影响因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,2. 生物因素,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择,2.生物利用度（bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,3.峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。,4.缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滞材料有：,亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。 生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。,不溶性高分子材料 如乙基纤维素 肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,缓释包衣材料有：,增稠剂：,是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,3、释药机理,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,零级释放,不呈零级释放，符合Higuchi方程,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂,释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。,（三）溶蚀与扩散相结合,（四）渗透压机制,利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,4.缓释、控释制剂的简介,（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,（二）膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,5.质量评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.51h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。,（二）体内生物利用度和生物等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,体内外相关性归纳为3种：,体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线； 将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。,1.体内-体外相关性的建立 （1）体外累积释放率-时间的释放曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。,过程：,二、 口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。,口服定时释药系统,口服定时释药系统包括：,（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。,1. 膜包衣技术,压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。,2. 压制包衣技术,组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。,（三）柱塞型定时释药胶囊,2019/9/3,35,可编辑,口服定位释药系统,口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。,目的：,改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统； 治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用； 改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。,（四）胃定位释药系统,胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。,（五）口服结肠定位释药系统,(简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。,结肠定位释药系统的优点：,提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。,OCDDS的类型：,（1）时控性OCDDS 用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。,（2）pH敏感型OCDDS 是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。 有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。,（3）生物降解型OCDDS 是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。 还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。,（六）口服小肠释药系统,该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。 主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。 适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。,第三节 靶向制剂,靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。,一、概述,靶向制剂适用于：,药剂学方面稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。,靶向制剂的三要素：,成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。,二、靶向制剂的体内作用机制和分类,靶向制剂的分类 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等； 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。,4 、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即： 第一级指到达特定的靶组织或靶器官； 第二级指到达特定的细胞； 第三级指到达细胞内特定的部位。 5、从方法上分类 靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。,50,(1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation) 是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。,即自然靶向制剂，通常粒径在2.510m时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。,52,单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。,53,被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。,54,(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径47m)截留，通常粒径不应大于 4m。,55,主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类制剂。 修饰的药物载体：修饰脂质体免疫脂质体、长循环脂质体(long-circulating liposome)、糖基修饰脂质体、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。,56,前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。 药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。,57,(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation) 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。,58,靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。,59,三、靶向制剂的结构和分类 1、药物大分子共价结合物,60,四、靶向制剂的优化 1、靶向功能 化疗仍是目前常用的癌症治疗手段之一，通过向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但同时对人体健康细胞也有损害。因此研制具有免疫促进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤有着重要价值。,61,关于肝靶向制剂如用糖蛋白、脂蛋白、胆酸(盐)等改进手段可使载体向肝组织选择性地传输活性物质，最近报道将5-FU、胰岛素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏。,62,盐酸川芎嗪(LTH)有扩张肺血管、降低肺动脉高压的作用，可用于