课件：肿瘤患者癌痛治疗药物的临床合理使用.pptx

肿瘤患者癌症疼痛治疗药物的临床合理使用,安徽省肿瘤医院 钱立庭,癌痛产生的影响是一个恶性循环的过程,食欲不振，营养不良 睡眠障碍，消瘦 工作能力下降或丧失 活动能力下降 免疫力低下，易感染 疾病进展,药物的依赖感，对家人过度依赖 丧失尊严 疼痛导致焦虑等负性情绪 痛域下降 疼痛导致对肿瘤的过度医疗 浪费医疗资源,2,然而，癌痛尚未得到足够治疗,癌痛是全球的健康问题 每年500余万晚期癌症患者遭受癌痛的折磨。 但是癌痛控制不佳,Access to Controlled Medications Programme.World Health Organization Briefing Note April 2012,3,癌痛治疗使肿瘤患者获益,增强信心，提高对肿瘤治疗的顺应性 患者生活质量迅速得到改善 使肿瘤治疗的结局更好,姑息治疗的重要组成部分,阿片类药物是中重度癌痛的一线药物，合理使用尤为重要！ “合适的药物、合适的剂量、用于合适的患者”,然而，合理选择阿片类药物仍存在问题,5,给药时间 等,内容提要,6,内容提要,7,World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1986,WHO 3-step ladder,1,2,3,无癌痛,强阿片类药物治疗重度疼痛 非阿片类药物 辅助用药,弱阿片类药物治疗中度疼痛 非阿片类药物 辅助用药,非阿片类药物 辅助用药,疼痛持续或 疼痛增加,疼痛持续或 疼痛增加,1986年WHO癌痛三阶梯指导原则,口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节,8,Portenoy RK: Compr Ther 1990;16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p10: Rane A, et al: Acta Anesthesiol Scand 1982;74(suppl):102.,首选口服给药,简单、经济易于接受,血药浓度稳定,与静脉注射 同样有效,剂量调整方便 更有自主性,不易成瘾及 产生耐药,按时给药,按照规定的间隔时间给药， 如每隔12小时一次，无论 给药当时病人是否发作疼痛。 而非按需给药，这样可保证 疼痛连续缓解。,个体化给药,对麻醉药品的敏感度个体间差异很大， 因此阿片类药物并没有标准量,合适的剂量： 缓解疼痛 最大程度的改善患者功能 不造成无法处理的副作用,注意具体细节,对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应,癌痛治疗药物种类繁多，合理选择是关键,非阿片类药物,非甾体类抗炎药(NSAIDs)/ 对乙酰氨基酚（APAP）,阿司匹林,对乙酰氨基酚,布洛芬 塞来考昔 ,阿片类药物,弱阿片类,强阿片类,曲马多,可待因,吗啡,羟考酮,芬太尼,13,非甾体抗炎药物(NSAIDs)/对乙酰氨基酚（APAP）,可用于轻度疼痛 使用注意事项 剂量限制： 对乙酰氨基酚，在肝功能正常的成年患者，650 mg每4小时1次或1g每6小时1次（每日最高剂量4g/d）。由于肝脏毒性，对于长期服用对乙酰氨基酚的患者，日剂量上限为3 g/d或更低。 副作用： 慎用NASIDs，尤其是长期服用患者，许多肿瘤患者是肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少症、出血性疾病的高危人群。 注意化疗的潜在不良反应如血液、肾脏、肝脏和心血管系统毒性，可随着同时使用NSAIDs而增加。 考虑到存在肝脏毒性，为了避免对乙酰氨基酚过量，应慎用对乙酰氨基酚，或不使用阿片类药物-对乙酰氨基酚复方制剂。,NCCN Adult Cancer Pain, 2016 (Version 2).,14,如果需要长期使用NASIDs 或日用剂量己达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。,二阶梯药物是否仍必要？ 强阿片药物用于中度癌痛-临床研究证据,强阿片类药物用于中度疼痛，疗效佳，换药少1 Journal of pain and symptom management. 2004 一阶梯后直接起始羟考酮缓释片获得有效镇痛2 European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2010 对于中度癌痛患者，低剂量吗啡对疼痛控制相较于弱阿片类药物有更好的疗效和更好的耐受性3 Journal of Clinical Oncology. 2016,15,Franco M et al. Journal of pain and symptom management; 2004(27):409-416. L. TESSARO, et al. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2010; 14: 113-121 Elena Bandieri, et al. J Clin Oncol. 2016, 10;34(5):436-42.,WHO三阶梯止痛原则的变迁,低剂量强阿片药物治疗中度疼痛,2012年ESMO 癌痛管理临床实践指南 2012年EAPC 阿片类药物癌痛治疗指南 2016年NCCN 成人癌痛指南,疼痛评分4分可以选择强阿片类药物,低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯(如可待因或曲马多)的替代药物,考虑低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药作为弱阿片药物的替代药物,16,Pain4分（中重度疼痛），建议吗啡滴定,内容提要,17,合理的阿片类药物选择,合理选择阿片类药物很关键： 疾病情况 疼痛程度 疼痛特点 药物特点,18,阿片类药物分类,弱阿片类药物 可用于中度疼痛,使用注意事项,可待因,只有在CYP2D6的作用下转化成吗啡，可待因才有镇痛效应 低CYP2D6酶活性的患者镇痛无效，但是快代谢型会因为吗啡累积产生毒性反应,Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics J. 2005, 5(1):6-13.,高加索人,亚洲人,非洲 黑人,含有等位基因CYP2D6*10，能使酶活性明显下降，主要是由于这些等位基因编码的蛋白质结构不稳定，减弱底物和酶之间的亲和力，导致可待因镇痛效能下降。,埃塞俄比亚 沙特人,具有阿片受体激动和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制双重作用，影响痛觉传导产生镇痛作用 镇痛强度是吗啡的1/10 每日最大剂量400mg 使用曲马多时，应慎用或避免使用作用于5-羟色胺能神经元或单胺氧化酶抑制剂等药物，防止出现5-羟色胺综合征,曲马多,NCCN Adult cancer pain, 2016,21,弱阿片类药物 可用于中度疼痛,22,强阿片类药物 可用于中重度疼痛,常见的三种强阿片类药物比较,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对受体亲和力更强， 而受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关,23,不同阿片药物的免疫抑制作用,强阿片药物能有效控制疼痛，减少应激，但也有文献记录部分阿片药物本身会影响免疫系统功能 研究总结了不同的阿片类药物用于动物和人体的免疫抑制作用,备注：+，免疫抑制程度高；， 无免疫抑制作用；？,数据无定论；ND，未测定。 证据级别：Ia:证据来自随机对照试验的Meta分析；Ib:证据来自至少1项随机对照试验或者特定产品的产品特性概要（SmPC）；a:证据来自至少1项设计完好的（非随机）对照研究。,Joseph Pergolizzi et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313,24,2019/9/3,25,可编辑,强阿片类药物使用注意事项：,NCCN Adult Cancer Pain, 2016 (Version 2).,不推荐用于癌痛治疗的药物： 哌替啶 混合激动-拮抗剂(如地佐辛),芬太尼透皮贴在使用前，应当先进行短效阿片药物的滴定直至疼痛良好控制。 贴剂不推荐用于需要频繁调整剂量的不稳定疼痛患者，应当用于阿片耐受患者 避免芬太尼贴剂使用的部位和周边暴露在热源下。温度升高使芬太尼释放加速，会导致剂量过量和死亡 芬太尼贴剂不能剪开或刺破,芬太尼贴剂,内容提要,27,强阿片药物治疗癌痛相关研究,临床上，需结合患者疾病特点、疼痛程度、性质，选择合适的阿片类药物。 基于不同人群的临床研究，为合理选择阿片类药物提供了证据支持。,28,强阿片药物治疗癌痛相关研究,29,盐酸羟考酮缓释片治疗癌性内脏痛研究,Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010, 14(3):185-90.,研究目的：探讨内脏痛的发生情况以及盐酸羟考酮缓释片的疗效 研究设计：多中心、随机、前瞻性、单臂、观察性研究，共意大利4家医院参加 研究对象：年龄18岁，疼痛未控制且NRS评分4分的967例患者 研究方法：干预方式：盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）治疗15天（如以前用其它药物，转换为奥施康定；每个患者初始用药剂量个体化） 研究终点：疼痛强度（NRS）、生活质量评价（SF-12）及不良事件,30,基线特征,94.9%为癌症患者,结肠癌 21% 胰腺癌 14% 胃癌 10%,多于2/3患者为严重疼痛，NRS均值7.04 在入组前，40.6%采用弱阿片治疗，主要为曲马多；15.5%使用芬太尼透皮贴剂 90.8%患者认为以前治疗效果差或无效,Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010, 14(3):185-90.,31,治疗后疼痛程度显著降低,p 0.00001,p 0.0003,p 0.0003,初始OXY剂量平均为35.5mg/d，15天后升高到50.1mg/d； 患者NRS评分由平均7.04降到2.37； 在第3、7、15天分别与基线比较均有显著性差异,Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010, 14(3):185-90.,32,重度疼痛患者明显减少,基线时严重疼痛患者为67.7%，15天后降低为1.5%,Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010, 14(3):185-90.,33,重度不良事件发生率低,Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010, 14(3):185-90.,34,强阿片药物治疗癌痛相关研究,35,意大利多中心研究： 评估盐酸羟考酮缓释片联合普瑞巴林对于神经病理性疼痛的疗效与安全性,Gatti A, et al. Eur Neurol. 2009, 61(3): 129-37,研究目的：比较盐酸羟考酮缓释片联合抗惊厥药物（普瑞巴林）与单用盐酸羟考酮缓释片或普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效、安全性和对生活质量的影响。 研究设计：开放、前瞻性、多中心研究；入选409例中至重度神经性病理疼痛患者 研究分组： 普瑞巴林组(n=134，起始剂量85.6mg/天) 盐酸羟考酮缓释片(n=106，起始剂量24.1mg/天） 盐酸羟考酮缓释片+普瑞巴林（n=169，起始剂量分别是19.4mg/天、108.1mg/天) 治疗期间：90天 主要终点：疼痛缓解（NRS评分）,36,联合用药或单用盐酸羟考酮缓释片组- 更快速且更强效缓解患者疼痛,与基线相比，治疗90天后各治疗组患者疼痛评分下降比率： 联合治疗组：80% 盐酸羟考酮缓释片治疗组：76% 普瑞巴林治疗组：46% 联合用药组与两个单药组比较，差异有统计学意义。,治疗天数,NRS平均评分,Gatti A, et al. Eur Neurol. 2009, 61(3): 129-37,37,联合用药或单用盐酸羟考酮缓释片组- 显著降低患者爆发痛平均发生次数,3.63,3.13,3.02,（天）,平均每天爆发痛发生次数,盐酸羟考酮缓释片+普瑞巴林,Gatti A, et al. Eur Neurol. 2009, 61(3): 129-37,38,联合用药组与两个单药组比较，差异有统计学意义。,普瑞巴林（P0.001VS联合治疗组）,盐酸羟考酮缓释片（P0.05VS联合治疗组）,各治疗组患者不良反应发生情况,与单药治疗相比，盐酸羟考酮缓释片与普瑞巴林联合治疗降低了患者的不良反应发生 各治疗组患者由于不良反应的停药率: 联合治疗组（5.9%）；盐酸羟考酮缓释片治疗组（10.4 %）；普瑞巴林治疗组（19.0%）；,嗜睡 头昏 便秘 恶心/呕吐 周围性水肿 无不良反应,主要终点,Gatti A, et al. Eur Neurol. 2009, 61(3): 129-37,39,研究结论,首次评估临床实践中盐酸羟考酮缓释片联合普瑞巴林的疗效和安全性 研究优势在于入选的大样本人群以及研究持续时间 本研究证实了盐酸羟考酮缓释片与普瑞巴林联合用药可以有效缓解中重度神经病理性疼痛患者疼痛，改善患者生活质量；降低了单药剂量，安全性更好；是神经病理性疼痛患者的合理选择,Gatti A, et al. Eur Neurol. 2009, 61(3): 129-37,40,强阿片药物治疗癌痛相关研究,41,卡氏评分(Karnofsky, KPS)：是一种体力状况评分标准，依据病人能否正常活动、病情、生活自理程度，KPS把病人的健康状况视为总分100分，10分一个等级。得分越高，健康状况越好。,为期2年的回顾性、平行组研究 ，97例晚期癌症患者，中高剂量治疗组 6080%患者生活质量得到明显改善,Bercovitch M, et al. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006, 20(4):33-9.,充分镇痛、足量应用奥施康定 患者的生活质量更高,门诊癌症患者使用羟考酮缓释片进行疼痛管理的 一项非干预观察性研究,Baek SK, et al. Pain Med. 2013 Dec;14(12):1866-72,43,研究目的：对门诊癌症患者使用大剂量奥施康定进行疼痛管理的有效性、安全性和生活质量进行评估 研究设计：前瞻性、观察性研究 研究对象：