《抗帕金森病药》PPT课件.ppt

抗帕金森病药,Drugs for the Treatment of Parkinsons Disease,张晓杰 中南大学药学药理学系,帕金森病 （Parkinsons disease，PD）,又称震颤麻痹，是以静止震颤、肌肉强直和进行性运动迟缓为主要临床表现的神经系统退行性疾病，多在50岁以后发病,典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓及姿势平衡障碍,静止震颤： 肌肉僵直: 铅管样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌 精神症状和智能障碍： 抑郁 智能缺陷，严重时痴呆,病因分类：,原发性： 慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、 环境因素或家族遗传因素有关 继发性： 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、 脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部 分表现。,发病机制,1. 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说,多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经元活性相对增强，致使锥体外系功能亢进，发生震颤麻痹,正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,18F-氟多巴是L-dopa的同类化合物，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。 PET显示：PD病人的纹状体区的18F-氟多巴的积聚明显较正常人低。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,DA,ACh,(-),(+),2. DA的氧化应激-自由基学说,正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除 老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe3+ 催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元,PD治疗策略,（1） 增强DA能神经的功能：,增加DA,激动D2受体,拟多巴胺药,左旋多巴 Levodopa 卡比多巴 Carbidopa,硝替卡朋 Nitecapone,溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 Pergolide 阿扑吗啡 Apomorphine,司来吉兰 Selegiline,促进DA释放,金刚烷胺 Amantadine,（2） 降低中枢ACh的作用,（3） 抑制H2O2、O2-对DA神经元的损伤,中枢抗胆碱药,抗氧化剂,苯海索 Benzhexol 苯扎托品 Benzatropine,司来吉兰VitE,（1）,拟多巴胺药,L-多巴,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶,L-芳香族氨基酸脱羧酶 （AADC）,DA,MAO,COMT,肾脏排出,重摄取,左旋多巴(levodopa，L-多巴）,左旋多巴 多巴胺 终止作用,脱羧酶,摄取,MAO COMT,外源性L-多巴治疗的机制,外周L-多巴,血脑屏障,纹状体突触前,DA能神经末梢,AADC,DA,外周AADC,95 ,DA,治疗作用,副作用,1%,体内过程 口服后0.5-2h 达高峰，吸收程度受到多种因 素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高 蛋白饮食等均可降低其生物利用度 约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被 AADC转化成DA 其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴 脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障,临床应用,各类型PD病人,80%症状明显改善，20%可恢复正常运动,特 点 1）轻症好，重症差；年轻好，年老差 2）肌强直和运动障碍好，肌震颤差 3）起效慢，作用持久： 用药23周后才出现体征的改善， 16个月后才获得最大疗效。,仅1%左旋多巴进入CNS 影响生物利用度,外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障 外周不良反应,L-多巴治疗的缺点：,长期应用中枢症状,不良反应,进入脑内L-多巴不到用量的1%，在外周形成大量DA,（一）早期反应,胃肠道反应 (80%)： 厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等 机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢D2受体兴奋,体位性低血压（30%）、心律失常,机理：DA激动DA、受体；抑制NA释放,心血管反应:,（二）长期反应,不自主异常运动：舞蹈症,机制：DA受体过度兴奋,服用2年以上发生率达90,处理：DA受体阻断药“左旋千金藤定碱”,“开 - 关现象”： “开”时活动正常或几近正常，“关”时突然出现严重帕金森症状，两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动,机制：脑内DA储存能力下降,处理：心宁美控释剂；DA受体激动药 MAO抑制药；调整用药方法,精神障碍,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦 和情感抑郁等,机制：L-dopa有可能完全失效,处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗,治疗应用,应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度 长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25患者仍可获得良好效果 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量,药物相互作用,（1）VitB6 可增强AADC的作用，降低疗效 （2）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药 源性PD，对抗L-dopa的作用 （3）抗抑郁药、非选择性MAO抑制药可加重 L-多巴的外周不良反应,如何增加左旋多巴的疗效，减少不良反应？,卡比多巴（carbidopa）,L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）,抑制外周脱羧作用,增加疗效，减轻副反应,其作用不受VitB6干扰,卡比多巴L-多巴：心宁美,单用无效,不易通过血脑屏障,苄丝肼L-多巴：美多巴,A：单独应用L-dopa,B：L-dopa与carbidopa合用,用法: carbidopa与levodopa之比1:10合剂：sinemet,司来吉兰：,硝替卡朋：,对肠道MAO-A 无效,选择性MAO- 抑制剂，降低纹状体内DA降解,增加疗效，减少不良反应，消除“开 - 关现象”,抗氧化剂，保护黑质DA神经元： 司来吉兰VitE：DATATOP方案,抑制儿茶酚-邻-甲基转移酶（COMT）,提高纹状体L-dopa及DA,与卡比多巴合用，只抑制外周的COMT,金刚烷胺：多种方式加强DA功能,溴隐亭,阿扑吗啡,利修来得,培高利特,主要激动D2受体； 不良反应多；适用 于不能用左旋多巴治疗的病人,促L-dopa 进入脑循环,其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关,增加DA合成、释放；减少DA再摄取,（2） 降低中枢ACh的作用,在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置 阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效,苯海索 Benzhexol （安坦）,口服易从胃肠道吸收 通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用 抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差 不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用 一般用于不能接受L-dopa或DA受体激动药及抗精神失常药所致PD病人,苯扎托品 Benzatropine（苄托品）,作用近似阿托品，具有抗胆碱作用 有抗组胺和局部麻醉作用 对大脑皮质运动有抑制作用 用于治疗PD和药物引起的PD症状 外周副反应轻,左旋多巴使用“细水长流，不求全效”原则：,3-5年内疗效显著，可维持7-8年；其后作用减弱至消失,不能阻止病情发展,长期应用，特别剂量过大时，脑内DA升高，在MAO-催化 下产生大量自由基，加重神经元变性：是本品久用后疗效渐 减的促成因素之一,运动障碍症状不明显者一般不用,PD治疗新思路：,氧化应激-自由基学说: 抗氧化治疗,采用MAO-BI 和 维生素E 等作为治疗早期PD的首选方案， 以保护神经细胞，延缓PD病变进程 （需长期临床实践反复论证）,MAO-BI抗氧化剂（VitE）左旋多巴：,原则：在病情许可下，尽量延缓使用左旋多巴的时间；这是 PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变,联合用药主要优点： 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（7080%）,第二节 抗老年性痴呆药,老年性痴呆：由器质性的脑损伤导致的智 能障碍， 表现为记忆力、判 断力、抽象思维能力的丧失 1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimers Disease,AD）,即原发性痴呆，占70，65岁人群为5；95岁人群为90以上 2.血管性痴呆（VD） AD病程320年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡,本病的组织学变化特征： 老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积 认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩 认知和记忆的功能基础： 胆碱能神经兴奋传递障碍 神经元数目减少,AchR变性。 治疗:以改善症状为主 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药,一. 胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine） 作用：（1）抑制AchE(可逆性)，Ach量（主要作用） （2）促Ach释放，激动M、N受体 （3） NMDA、5-HT浓度 （4）促进脑细胞对GS的利用，改善细胞缺 O2、老化所致认知和记忆力的降低 应用：轻、中度AD，为同类最有效的药物之一 不良：肝毒性，消化道反应,多奈哌齐（Donepezil）：不良反应少，患者依从性 好。适用于轻、中度AD患者 加兰他敏（Galanthamine）：疗效与他可林相当，无 肝毒性。适用于轻、中度AD患者 石杉碱甲（Huperzine,哈伯因）：为我国学者从中药 千层塔中分离的生物碱 艾斯能（Exelon）：选择性抑制大脑皮层和海马的 AchE活性，明显 认知能力 特点：安全、有效、不良反应轻，适于伴有心、 肝、肾等疾病AD患者，为极有前景的药物,二. M受体激动药,占诺美林（Xanomeline） 沙可美林（Sabcomedine）,作用：选择性激动M1受体，对M2M4作用很 弱，改善AD的认知功能和行为能力,应用：口服心血管和消化道反应，拟改为皮 肤缓释剂,作用：选择性激动M1受体,应用：显著提高认知能力，安全、依从性好,三. 神经细胞保护和代谢激活药,该类药物能改善脑血管性、脑外伤性认知及记忆功 能障碍 美金刚胺（Memantine） 作用：非竞争性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 （NMDA），降低“氨基酸兴奋毒性”，逆转钙 超载和细胞凋亡 是第一个通过拮抗NMDA受体治疗阿尔茨海默病和血 管性痴呆的有效药物 应用：（1）中度和重度阿尔茨海默病，常与AchE 抑制药合用 （2）神经性疼痛、舞蹈病等N系疾病,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰胺吡酮） 作用：抗缺O2、增加能量合成 促核酸和蛋白质合成 促Ach合成和DA释放 改善认知，明显 记忆力 应用：（