近几年GMP医药认证市场趋势.ppt

新版GMP及近几年市场趋势,徐雪平 2013.3.15,什么是GMP？,药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。,GMP修订的背景,药品监督管理的严峻形势 国内制药工业技术的发展需要 药品生产企业自身发展的需求 国际经济一体化与技术壁垒,新版药品GMP于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。 现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。 人们对健康的要求越来越高，对用药安全更是格外关注，新版规范与世界卫生组织的药品生产质量管理规范一致，国家食品药品监督管理局要求现有药品企业在5年内达到新规范的标准，否则将停产。,新版药品GMP修订的主要特点,第一，强化了管理方面的要求。 一是提高了对人员的要求。 “机构与人员”一章明确将企业负责人、质量受权人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。 比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。,新版药品GMP修订的主要特点,二是明确要求企业建立药品质量管理体系。 质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。 新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。,新版药品GMP修订的主要特点,二是增加了对设备设施的要求。 对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。 这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。,新版药品GMP修订的主要特点,第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度。 这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。 如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。,新版药品GMP修订的主要特点,第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。 药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。 如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。,新版药品GMP修订的主要特点,另外，新版药品GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。,新版GMP特点,强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定,新版GMP特点,新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。 新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。,未来几年GMP市场趋势,新的药品生产质量管理规范，给了现有企业5年的缓冲期。而对于普通老百姓用药，5年后会有什么新变化呢？中国医药企业管理协会副会长王波兴奋地向记者讲述了未来医药产业格局，百姓用药会更加安全和放心。 王波：现在医生和老百姓在选择药品时，除了考虑价格因素、国家报销外，大部分都愿意用进口药和合资药，大家好象还是有一个感觉，对他们生产的药更放心更可靠些。我们要通过5年，让中国普遍的制药的水平能够接近国际水平，接近进口药、合资药。,未来几年GMP市场趋势,王波：我国拥有4800个制药企业，而且普遍规模都比较小，通过提高标准，让一些和这个差距比较大的，在未来的竞争中企业看到它没有核心竞争力的企业能够知难而退，能够淡出医药制造行业，因为这是一个高风险高回报高投资的行业。 目前，国内的4800家医药企业，三分之二的部分将在无菌制剂方面由于标准的提高，需要大量的硬件改造，因为无菌制剂直接关系患者用药安全。 王波：无菌制剂，它是在整个生产过程中处于无菌环境，比如你现在办公室就不是无菌环境，虽然有空调有卫生要求很洁净，但这与无菌不是一个概念。,未来几年的市场趋势,新版的药品生产质量管理规范，共有14章、313条，与1998版相比篇幅大量增加。国家食品药品监管局安监司司长孙咸泽简要介绍了增加的主要内容。 孙咸泽：新版药品GMP，从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员资质的要求，增加了对企业建立质量管理体系的要求，提高了部分生产条件的标准，绕质量风险管理，增设了一系列新的制度，促使生产企业及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,目前中国GMP现状,实施GMP仅停留在表面上 企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。 GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。 新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。 不重视人才，通过认证后人才流失严重。 重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。,目前中国GMP现状,培训工作不能深入开展 不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。 每年培训计划相同，缺乏针对性。 新法律、法规得不到及时培训。 工艺改进、设备更新不能进行有效培训。 新员工及员工岗位调整后不进行培训。 岗位专业知识不能进行深入培训。,目前中国GMP现状,厂房设计缺乏系统考虑 建筑没有系统的分区与使用； 建筑物内物流搬运缺乏系统考虑； 库房与生产区域分离设置； 库房公用系统分散设置； 生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套； 单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。,目前中国GMP现状,厂房、设施不能有效维护 建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。 设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。 设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。 高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。,目前中国GMP现状,水处理设备存在隐患 不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。 管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。 纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。 注射水不在使用点降温，低于70循环。 不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。 不按规定对水系统进行监测,目前中国GMP现状,物料管理混乱 物料不按规定条件贮存。 仓储面积小。 物料不按品种、批号分别存放。 物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。 物料状态标识不明确。 中药材、中药饮片外包装无产地等标识。 不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。,目前中国GMP现状,不进行有效再验证 不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。 缺少开展再验证的仪器和设备。 不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。 再验证方案与前验证方案雷同。 编造再验证报告和数据。 再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。,目前中国GMP现状,文件制定缺乏可操作性 脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。 文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。 文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。 相关文件不一致，执行起来有矛盾。 未考虑特殊情况的处理措施。 文件修改不履行审批程序，随意修改。 文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。,目前中国GMP现状,批生产记录不完整 有的产品、批次无批生产记录。 没有追溯性，出现问题不能查找原因。 数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。 生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。 字迹不工整，任意涂改和撕 毁，不按规定签名和审核。 物料平衡计算不规范。,目前中国GMP现状,生产现场管理存在的问题 不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。 生产现场管理混乱 换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。 同一房间进行两个批号的产品生产。 同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。 岗位、中间站存放的物料没有标识。 物料不脱外包装直接进入洁净区。 不按规定悬挂状态标识,目前中国GMP现状,生产工艺存在的问题 不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。 不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。 中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。 不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。 设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。 生产过程靠经验控制，随意性强。,目前中国GMP现状,生产过程的偏差不进行分析 对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序 出现偏差不记录，发现问题不调查 处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查 瞒偏差真相 解决偏差问题，可避免同样错误再次发生 生产过程偏离了工艺参数的要求 物料平衡超出了平衡限度 生产环境条件发生了变化 生产过程出现了异常情况 生产设备出现了故障 中间产品不合格，需要返工处理,目前中国GMP现状,生产过程粉尘不能有效控制 环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。 设备选型不合理，产尘部位裸露。 缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。 局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。 加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。,目前中国GMP现状,质量管理部门不能严格履行职责 对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。 生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。 不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。 检验工作不细致，不按规定进行检验。,目前中国GMP现状,实验室没有进行有效的控制 成品未做到批批留样，法定留样量不足。 必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。 普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。 原料药留样包装与原包装不一致。 报告日期不符合检验周期要求。,目前中国GMP现状,检验报告不规范 不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。 检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。 检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。 报告日期不符合检验周期要求。 检验报告格式不规范。,目前中国GMP现状,自检工作不认真 企业自检流于形式，不能真正查到问题。 自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。 自检后存在的问题整改不到位。,目前中国GMP现状,人员洁净生产管理缺失 体检项目不全，没有体检表。 进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。 洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。 对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。,GMP修订的指导思想,邵明立局长: 1、把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。 2、力求贯彻科学监管理念。 3、注意把握。 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控 在系统性上体现内容相辅，完整严密 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益,GMP修订的原则,原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。,质量管理新理念,质量管理体系 风险管理 持续稳定 确保产品质量与一致性的控制总策略 偏差处理 超标处理 持续改进 与无菌产品相关的新要求,新版GMP强制性时限,自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求。 其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品 备注：从这里也可以看到近几年的GMP市场发展趋势,四部委合力推进新修订药品GMP加快实施,2013年01月08日 发布 国家食品药品监管局、国家发改委、工业和信息化部、卫生部等四部委关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知已正式印发。在坚持标准不降低、时间不放宽的要求下，四部委推出兼并重组、认证检查、审评审批、委托生产、价格调整、招标采购和技术改造等七个方面的鼓励措施，鼓励和引导药品生产企业尽快达到新修订药品GMP。,一是鼓励药品生产向优势企业集中。支持研发和生产、制造和流通、原料药和制剂、中药材和中成药等企业之间的上下游整合，支持企业开展兼并重组、资源整合，实现规模化、集约化经营，提高产业集中度。对企业兼并重组或企业集团内部优化资源配置而发生的药品技术转让注册等申请，进一步提高审评审批速度，由省级药品监督管理部门进行技术审评、生产现场检查以及质量保证体系审核。符合要求的，报国家药品监督管理部门审批。药品生产企业主动放弃全厂或部分剂型生产改造的，可按照上述要求，将其现有药品技术在规定期限内转让给已通过新修订药品GMP认证的企业。但一个剂型的药品技术仅限于一次性转让给一家企业。注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前、其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前按上述要求提出药品技术转让注册等申请，同时申请注销相应药品生产许可和药品批准文号。,二是鼓励优势企业尽快通过认证。对已经通过世界卫生组织或药品检查国际公约组织（PIC/S）成员单位药品GMP认证检查的企业或其他基础较好、质量保证体系完善、既往药品GMP认证检查中未发现严重缺陷项目的企业，通过优先安排检查等措施，鼓励其全部生产线一次性通过认证。对已经通过世界卫生组织或药品检查国际公约组织（PIC/S）成员单位药品GMP认证检查的生产线，药品监督管理部门对其检查工作复核认为符合我国新修订药品GMP要求后，可予直接通过认证。,三是限制未按期通过认证企业的药品注册。药品生产企业未在规定期限内通过新修订药品GMP认证的，药品监督管理部门将暂停其相应剂型的药品注册审评审批。注射剂等无菌药品生产企业自2014年1月1日起、其他类别药品生产企业自2016年1月1日起