内酰氨.ppt

,-内酰胺类抗生素的共性,基本特点 1.分子结构中均有内酰胺环 2.作用机理均为与PBPs结合，抑制菌壁粘肽合成； 激活自溶酶。（G+） 3.均为繁殖期杀菌剂 4.对人、动物毒性均低。对肾基本无毒性。,第一节化学结构、作用机制及耐药性,青霉素的基本结构,-内酰胺环,6-APA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,D-丙,NACMur-NACGA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,转肽酶,D-丙,（甘,金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图,青霉素,(-),抑制细菌细胞壁的合成,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,-内酰胺环,转肽酶,+,PBPS,缺损,敏感菌体内渗透压,水分内渗,菌体膨胀、变形,触发自溶酶活化,细菌裂解、死亡,抗菌机制,杀菌作用特点： 1.对人和动物毒性小 2.对繁殖期细菌静止期细菌,三.耐药机制,1.产生水解酶-内酰胺酶,2.药物对的PBPs的亲和力降低 （改变PBPs结构或增加PBPs产量或产生新PBPs）,3.药物不能在作用部位达到有效浓度 1）孔道蛋白数量和质量改变：降低外膜的通透性： 可使药物透入减少，从而产生非特异性低水平耐药。 2）增强药物外排：菌膜上有主动外排系统(由转运子、 外膜蛋白、附加蛋白组成)，该系统功能加强可形成 非特异性、多重性、低水平耐药。 4.减少自溶酶的产生： 使-内酰胺类药物杀菌作用下降。,第二节 青霉素类,共同结构特点：6-氨基青霉烷酸（6-APA) 分类： 天然青霉素 青霉素 半合成的青霉素 口服耐酶青霉素 耐青霉素酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性杆菌青霉素,天然青霉素,一.窄谱青霉素类 青霉素G (penicillin G, benzylpenicillin, 苄青霉素),青霉素的基本结构,6-APA,来源及化学,水溶液极不稳定, 室温中24h大部分失效,且易致敏. 现用现配; 剂量用国际单位”U”表示,青霉菌培养液提取,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,体内过程,1.吸收：不po, im吸收迅速而完全。 2.分布：C外液; 房水、脑脊液中浓度低。 3.代谢:90%肾分泌; t1/2:0.51小时。,临床上 im 2次/日，iv1次/日。,为什么？,因为有抗生素后效应,为了延长青霉素的作用时间，可采用 难溶制剂 普鲁卡因青霉素（procacaine penicillin） 苄星青霉素（benzathine penicillin;长效西林,bicillin) 与丙磺舒合用,【抗菌作用】 G+（球、杆菌） G球菌有强大杀菌，对G杆菌作用弱,1.对多数G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌 肺炎球菌 厌氧阳性球菌,2.G+杆菌：白喉杆菌 炭疽杆菌 革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌 破伤风梭菌、难辨梭菌 真杆菌、乳酸杆菌等 3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、 不耐药的淋病奈瑟菌,4.少数G-杆菌： 如流感杆菌、百日咳杆菌 5.螺旋体： 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体 6.放线菌,无效:真菌,原虫,立克次体,病毒,应用,G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎 大叶性肺炎,脓胸,支气管肺 心内膜炎(大量 ivgtt) G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病 须与抗毒血清合用 G-球菌感染：流脑, 淋病 螺旋体感染：梅毒 回归热,各种高敏菌引起的各种感染(一般首选)。,【不良反应】 1变态反应 最常见，以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见。最严重的是过敏性休克,发生机理：,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,半抗原,+蛋白,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,过敏性休克临床表现,呼吸衰竭：喉头水肿、肺水肿， 支气管痉挛呼吸道阻塞呼吸困难 循环衰竭：血压脉细弱 中枢抑制：意识丧失、昏迷、大小便失禁等,防治： 严格掌握适应症 询问过敏史 皮试：初次用、停药72小时以上或换批号者必须做 方法：id1000u/ml的青霉0.050.1ml，15min后观察: 局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,不用: 试敏阳性,饥饿时,无抢救药和器材,注意: 临用前新鲜配制 药后需观察30min,抢救： a. 0.1肾上腺素0.51.Omg b.纠正缺氧，尼克刹米 c. 激素：地塞米松510mg iv 或 氢化可的松200mg+葡萄糖滴注 d.升压药：多巴胺、阿拉明等 e.脱敏：非那根25mg，,为什么注射完青霉素不能立即离去？,2赫氏反应(Herxheimer reaction) 治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般:开始治疗后68h，于1224h消失， 表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、咽痛、肌痛、胁痛、心跳加快等症状 机理：病原体释放非内毒素致热原有关,3其他不良反应 im局部痛，红肿或硬结。 剂量过大或 iv快-大脑皮层刺激症 鞘内注射-脑膜或神经刺激症 大剂量滴注-高钾或高钠血症，甚心功抑制,（二）半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,青霉素V(penicillin V),抗菌谱及活性同青G; 窄谱;耐酸可po, 用于 轻度敏感菌感染, 恢复期巩固治疗 防止感染复发的预防,(一)口服耐酶青霉素,（二）耐酶青霉素,甲氧西林(methicillin,新青霉素I) 苯唑西林(oxacillin,新青霉素II) 萘夫西林(nafcillin,新青霉素III) 氯唑西林(cloxacillin) 双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin),活性不如青霉素G,用于耐药金葡菌感染,（三）广谱青霉素类,氨苄西林(ampicillin) 对G杆较强（伤寒、副伤寒沙门菌、 百日咳、大肠、痢疾）；对铜绿无效 对G+不如青G;,阿莫西林（amoxicillin) Po 好，用于：呼吸道、尿路、胆道、溃疡。,羧苄西林（carbenicillin） 不耐酸、不耐酶 抗菌普与氨苄相似 用于铜绿假单胞菌所引起的各种感染。 d.单用时易耐药，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素,美西林和替莫西林 G-杆菌强，但对绿脓无效，对G+弱。 抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。,（五）抗G-菌的青霉素类,第三节 头孢菌素类抗生素,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类, 与Penicillins相比它有如下特点： 抗菌谱广，作用强；对-内酰胺酶稳定 ； 过敏反应发生率低(但与青霉素类有5%10%的交叉过敏), 广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷 酸（7-ACA）,头孢菌素类分为四代,依据 抗菌谱 对-内酰胺酶的稳定性 抗革兰阴性杆菌作用的不同 肾脏毒性及临床应用的差异,常用头孢菌素类药,四代头孢菌素类药物比较,(三)其他内酰胺类,1.碳青霉烯类(carbopenems) 特点： 抗菌谱广、抗菌力强、耐酶且稳定 常用药： 亚胺培南(imipenem；亚胺硫霉素)：在体内易 被脱氢肽酶水解，故常与脱氢肽酶抑制剂 西司他丁(cilastatin)一起制成合剂名为“泰 能”应用。 美罗培南(meropenem)：对脱氢肽酶稳定，故不 需合用西司他丁。,2.头霉素类(cepharmycins) 特点： 抗菌谱与抗菌活力与第二代头孢菌素同，对厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)作用良好；对酶稳定性强于头孢菌素类；适用于需氧菌与厌氧菌混合感染。 常用药： 头孢西丁(cefoxitin)；头孢美唑(cefmetazole)； 头孢替坦(cefotetan)；头孢拉宗(cefbuperazone)； 头孢米诺(cefminox),3.单环内酰胺类(monobactams) 特点： 对需氧G-菌(包括绿脓杆菌)有强大杀菌作用，但对G+菌、厌氧菌作用弱；耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏；在多种组织中可达有效浓度。适用于对青霉素类过敏的病人之革兰氏阴性需氧菌感染。 常用药： 氨曲南(aztreonam),4.氧头孢烯类(oxacephalosporins) 特点： 抗菌谱及抗菌力与第三代头孢菌素相当；对内酰胺酶极稳定；在脑脊液和痰中浓度高，血药浓度维持较久。不良反应除皮疹外，可致出血。 常用药物： 拉氧头孢(latamoxcef) 氟氧头孢(flomoxcef),特点： 本身无或只有弱的抗菌作用，但能抑制多种内酰胺酶(抑酶作用三唑巴坦舒巴坦克拉维酸)，常与其它内酰胺类抗生素合用，可增强后者疗效。 常用药： 克拉