NET疾病综述和病理诊断.ppt

NET疾病综述和病理诊断,目录,命名、起源与流行病学 临床表现 病理诊断,术语演变,3,神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称,神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源,神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源3 前肠肿瘤 中肠肿瘤 后肠肿瘤,1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.,前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺 十二指肠,中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠,后肠 远端大肠 直肠,5,神经内分泌肿瘤的细胞起源,胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。 根据起源，胃肠NET（GI-NET）主要来源于肠嗜铬细胞，而胰腺NET（pNET）则来源于胰岛细胞。,神经内分泌肿瘤(NETs)主要的肿瘤部位,*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记,消化系统(2.89) 胰腺 (0.32) 肝脏 (0.04) 胃 (0.30) 十二指肠(0.19) 空肠/回肠(0.67) 盲肠(0.16) 阑尾(0.15) 结肠 (0.20) 直肠 (0.86),主要的肿瘤部位2 (每100,000人的发生率)*,Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003.,不同原发部位的NET生存期,8,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.,美国、欧洲NET发病率,9,1973-1994,国家:,Taal BG, et al. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7.,发病率（每10万人）,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,美国 (监测，流行病学和最终数据结果),美国 (监测，流行病学和最终数据结果)*,意大利 (托斯卡纳区),瑞士 (沃洲),荷兰,瑞典,男性 女性,1983-1998,研究时间：,*非裔美国人口,1989-1996,1974-1997,19851991,与恶性肿瘤相比，NET总体发病率呈迅速增长,6.00,600,来源: 美国 SEER数据库. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.,不同部位NET发病率的变化,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.,从1975年到2004年发病率大约增加了5倍,11,发病率 （每10万人）,1.40,1973,年份,肺 阑尾 胃 结肠 小肠 直肠 盲肠 胰腺,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,NET,1.20,1.00,0.80,0.60,0.40,0.20,0,SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results（监测，流行病学和最终结果）,不同种族人群NET发病率日益上升的趋势,挪威癌症登记资料中显示NET发病率也有所增高1,1,Hauso O, et al. Cancer. 2008;113:26552664.,12,监测，流行病学和最终结果，美国黑人 监测，流行病学和最终结果，美国白人 挪威癌症登记资料,8 7 6 5 4 3 2 1 0,总发病率（每10万人）,1993-1997 2000-2004,胃肠NET是美国患病率第二的胃肠道恶性肿瘤,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.,13,第 1列 是 2005年监测，流行病学和最终结果所得数据；其它列是在流行29年于2004年监测，流行病学和最终结果得到的数据,患病率,肿瘤,1,200,000,1,100 ,000,100 ,000,0,21,427 例,28,664 例,32,353 例,65,836 例,103,312 例,1,168,000例,结肠及直肠,神经内分泌,胃,胰腺,食道,肝胆,NET发病率增加的潜在原因,确切的原因仍不清楚,但可能有如下原因: 过去的诊断和报告可能不规范 诊断技术改进 医学界对NET认识提高,14,目录,命名、起源与流行病学 临床表现 病理诊断,NET自然病史,16,Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89,1,2,3,4,5,6,7,8,9,原发肿瘤生长,转移,皮肤潮红,腹泻,死亡,非典型腹部症状,诊断预计时间: 5 到 7 年,*,*,*类癌综合征症状,时间（年）,NET的临床表现,NET的临床表现变化范围较大 NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类 功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关 胃泌素瘤 胰岛素瘤 血管活性肠肽瘤 胰高血糖素瘤 最初的临床症状通常是非特异性的 多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的,Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.,17,GEP-NET的症状,GEP-NET的症状主要包括以下三类 与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）： 胰腺NET的患者会表现出该症状 表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等 症状出现多在疾病早期 症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难,18,GEP-NET的症状,与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）： 多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） 与血液中的5-羟色胺升高有关 由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移。 表现为潮红、腹泻、腹痛等 症状不典型，不容易引起临床重视 肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征） 出现在疾病晚期 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。,19,GEP-NET的症状汇总,20,NET诊断时，往往已是晚期,远处转移,局部扩散,来源: 美国 SEER数据库.,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.,转移性患者中位生存期仅有33个月,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.,22,中位生存期世界卫生组织没有定义，只在美国定义,0,12,0.2,24,36,48,60,72,84,96,108,120,时间 (数月),0.4,0.6,0.8,1.0,存活率,局限病灶,局部浸润,远处转移,数据来源于确诊35，825例NET患者,NET是一个进展性的疾病,未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的GEP-NET患者,Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.,时间（月）,至肿瘤进展的中位时间（TTP） 6个月 95% CI： 3.7-9.4,未进展的患者比例,1.0,0.75,0.5,0.25,0,0,6,12,18,24,30,36,42,N=43,目录,命名、起源与流行病学 临床表现 病理诊断,NEN病理诊断,25,1、组织病理学 分化好 分化差 2、表达NE标记物 突触素（Synaptophysin，Syn） 嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA） 3、增殖活性 G1-G3 4、分期 pTNM,Histopathology: well differentiated,Histopathology: poorly differentiated,1、组织病理学,不同分化程度胃肠胰NET的生存期,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008; 26:30633072.,27,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,时间 (月),世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义。,NET镜下特点,肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁， 细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等 核分裂像少见,小细胞NEC镜下特点,小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长 核分裂像常见，坏死比较常见 1/4的病例混杂少量（30%）腺癌或鳞癌成分 典型的小细胞癌HE即可判断,大细胞NEC镜下特点,肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列 与小细胞癌相比，LCNECs 细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。 必须有两个神经内分泌标记物（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断为LCNEC,Makino. A. et al.Virchows Arch (2006) 448: 644647,混合性腺神经内分泌癌（MANECs）,肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占30% MANECs预后较单一成分的要差,Baruch Brenner et al. JCO, 2004, 22(13): 2730-2739,Klppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.,表达NE标记物,Ki67 8%-G2,CgA 在NET病理诊断中的作用,优点: 不论患者有无症状，在大多数NET的分泌颗粒中，都可检测到 局限性: 许多大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB 而大多数市面上可获得的CgA 抗体无法检测出CgB CgA在分化差的NET中可能为阴性,Taupenot L, Harper KL, OConnor DT. N Engl J Med. 2003;348:1134-1149.,突触素（SYN）在NET病理诊断中的作用,优点: 其表达不受分泌颗粒影响 对诊断分泌颗粒较少的NET和低分化NET有帮助，这部分NET CgA染色可能为阴性 局限性: 不仅仅在神经内分泌细胞中表达,Chetty R et al. Arch Pathol Lab Med 2008;132:1285-1289.,诊断神经内分泌肿瘤的生物标志物,2011中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识推荐,WHO/ENETS/AJCC，GEP-NENs分级 根据Ki67% 、核分裂像判断分级,神经内分泌肿瘤（1级 ）神经内分泌肿瘤（2级 ）神经内分泌癌（3级） Ki67 指数（%）2 320 20 核分裂像 20 (10 HPF),转移性GEP-NET: 核分裂像计数与 Ki-67指数之间的关系,Strosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.,肿瘤分级与生存期的关系：G1/G2患者的预后优于G3患者,39,Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762. Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.,0,50,100,150,200,250,生存时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,累积生存率,1级,2级,3级,1级 vs 2级 1级 vs 3级 2级 vs 3级,P = 0.040 P 0.001 P 0.001,* ENET and AJCC grading system,分化与分级之间存在差异： 部分G3 NET分化良好,2012年ASCO上发布的PRONET研究（法国所有NET诊断病例的1年前瞻性登记研究）表明：20% G3 GEP NEN(非小细胞癌)分化良好 法国Institut Gustave Roussy研究表明：43% G3 GEP NEN(非小细胞癌)分化良好,核分裂数和Ki67指数之间存在差异,通常Ki67指数高于核分裂数 Ki67抗原表达于细胞周期的G1，S, G2， M期 根据WHO2010：应采取核分裂数和Ki67指数中分级较高者判断分级,GEP-NET的TNM 分期,胃肠道胰腺系统NET的TNM 分期 (胃、十二指肠、回肠、阑尾、结直肠、胰腺),ENETS: 2006 / 2007 Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2006;449:395-401, and 2007;451:757-762. AJCC/UICC: 2009 Sobin, Gospdarowicz, Wittekind. TNM classification of Malignant Tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009.,AJCC = 美国癌症联合委员会；ENETS = 欧洲神经内分泌肿瘤学会； UICC =国际抗癌联盟,前肠NET的TNM,Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.,中肠和后肠NET的TNM,Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.,TNM 分期系统 ENETS相对于UICC/AJCC,Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-62. Sobin LH, et al. TNM classification of malignant tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009,与 TNM分期相似: 高分化 NET 胃 十二指肠 空肠/回肠 结肠/直肠 与TNM分期不同 高分化NET 阑尾 胰腺,UICC =国际抗癌联盟 ； AJCC =美国癌症联合委员会； ENETS =欧洲神经内分泌肿瘤学会 ；,胰腺NET中，ENETS与AJCC/UICC的 T2和T3存在差异,Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 3