药理学皮质激素类药物.ppt

第29章 肾上腺皮质激素类药,肾上腺,实验动物双侧肾上腺摘除足以致命,肾上腺髓质：NE, AD 肾上腺皮质：肾上腺皮质激素,盐皮质激素： 醛固酮、去氧皮质酮,糖皮质激素： 可的松、氢化可的松,性激素,皮质,外侧,内侧,肾上腺皮质激素,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,必需结构： 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,基本结构：环戊烷多氢菲核,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联 对水、盐代谢作用较强 对糖类代谢作用弱,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； 具有较强的影响糖代谢及抗炎作用 对水、盐代谢作用较弱,C1-2的为双键，则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。,人工合成糖皮质激素,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,人工合成糖皮质激素,肾上腺皮质激素分泌的调节,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,糖皮质激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,长负反馈,短负反馈,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮质激素,-,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律,午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高， 上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,第一节 糖皮质激素,口服、注射均可吸收 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续 8-12小时 90%与血浆蛋白结合 80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合 10%与白蛋白结合 10%为具有活性的游离型,一、体内过程,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者，须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,按其作用时间长短，分为三类：,二、药理作用,物质代谢 应激保护 “四抗” 其他作用,1、对物质代谢的影响,（1）糖代谢 （2）蛋白质代谢 （3）脂肪代谢 （4）核酸代谢 （5）水电解质代谢（较弱）,（1）糖代谢,使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,机制： 促进糖原异生（luconeogenesis） 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用,（2）蛋白质代谢 促进蛋白质分解； 大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。 久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,促进分解，抑制合成。 血胆固醇， 脂肪重新分布，向心性肥胖，致满 月脸、水牛背、四肢瘦小。,（3）脂肪代谢,诱导特殊mRNA合成 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质， 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取，抑制合成代谢。,（4）核酸代谢,促进肝细胞多种RNA及蛋白酶的合成， 影响多种物质代谢,较弱的储钠排钾（盐皮质激素样）作用 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素， 产生利尿作用。 糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收 和在肾小管的重吸收，过多时可引起低 血钙。,（5）水电解质代谢,糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,2. 增强对应激的抵抗力,四抗作用： 抗炎 免疫抑制和抗过敏 抗休克、抗内毒素,3、抗炎作用,超生理剂量时出现，作用强大。,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、 免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、 阻碍创口愈合,【抗炎作用机制】,经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应,糖皮质激素受体介导的抗炎作用,糖皮质激素受体抗炎机制,1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同） 抑制NO合成酶和COX-2的表达,前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,2.对细胞因子的作用 抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8 抑制粘附分子表达 影响效应的发挥 3.导致炎性细胞凋亡,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 机制 -与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 -细胞质受体的受体外成分介导的信号通路 -生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,4、免疫抑制和抗过敏作用,免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 抑制浆细胞转化为B淋巴细胞 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 通过强大的抗炎作用介导。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,抗过敏作用 减少肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT等，减少过敏介 质的释放。,5.抗休克、抗内毒素作用（大剂量） 作用机制 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 提高机体对内毒素的耐受力。 对产生的外毒素无效,6、其他作用,（1）退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、 稳定溶酶体膜、 减少内源性致热原的释放,刺激骨骼，造血功能上升，红细胞、血 红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩 短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 外周血淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量减少,（2）血液与造血系统,减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中 枢兴奋性，致激动、失眠。 诱发精神失常、诱发癫痫,（3）中枢神经系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促 进消化。 大剂量可诱发或加重溃疡。,（4）消化系统,抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解 骨形成障碍、骨质疏松。,（5）骨骼,（6）心血管系统,增强心血管系统对其他活性物质的反应性。,糖皮质激素剂量与作用,机体分泌,生理状态,应激状态,药理剂量,物质代谢,应激保护作用,药理作用,（外源性）,急、慢性肾上腺皮质功能减退症 腺垂体功能减退 肾上腺次全切除术后 先天性肾上腺增生症,1.替代疗法：小剂量,三、临床应用,2、感染性炎症,（1）严重急性感染,适用于中毒性感染或同时伴有休克者。,目的：缓解症状，度过危险期； 注意：合用足量抗生素，病毒、真菌感 染不用。,（2）防止炎症后遗症,消炎止痛，防治重要器官粘连或产生瘢痕。,（1）自身免疫性疾病： 风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症； （2）过敏性疾病： 血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经 性水肿； （3）异体器官移植术后排斥 常与免疫抑制剂合用。,3、免疫性疾病,感染中毒性休克-首选 在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量 过敏性休克-次选，与首选药肾上腺素合用 心源性休克-结合病因治疗 低血容量性休克-补液补电解质，合用超大剂量糖皮质激素,4、抗休克治疗,针对病因治疗同时，及早、短时间突击使用大剂量，见效后立即停药,急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板减少，停药易复发。,5、血液病：,皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎 肌肉韧带劳损,6、局部应用,四、不良反应,1、长期大量应用引起的不良反应 消化系统并发症； 诱发或加重感染； 医源性肾上腺皮质功能亢进综合症； 心血管系统并发症； 骨质疏松，无菌性骨坏死； 肌肉萎缩，伤口愈合延迟； 糖尿病 ； 精神失常； 儿童生长迟缓； 眼压升高，白内障。,其他： 负氮平衡； 骨质疏松； 食欲增加； 低血钾； 高血糖倾向； 消化性溃疡； 欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定） 其他,2、停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全：,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,糖皮质激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,长负反馈,短负反馈,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮质激素,-,3-5个月 恢复,6-9个月 恢复,机制： 长期大剂量使用GS，反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴，致肾上腺皮质萎缩。,表现： 减量过快或突然停药，特别又遇上应激 情况时，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、 休克等。,防治： 缓慢停药，停药后连续应用ACTH7天， 停药1年内遇应激情况，及时投与足量GS。,对激素依赖 病情未完全控制,原病复发或恶化,停药或 减量过快,（2）反跳现象,防治： 加大剂量再进行治疗 症状缓解后缓慢减量、停药,用药护理,长期用药： 两压：血压、眼压 两血：血钠、血钾 两便：大便（黑便）、小便（尿糖） 饮食调节 二低二高二补 低盐低糖，高蛋白高维生素，补钾补钙 防停药反应：不能突停，逐渐减量 先用抗生素，后用激素 先停激素，后停抗生素,五、糖皮质激素的禁忌证,不能对因治疗的感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。 病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量,垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，可的松10-20mg/d,1.小剂量替代疗法,六、用法与疗程,用于严重中毒性休克及各种休克。,2.大剂量冲击疗法,氢化可的松：首剂200300mg， 每日1g，后逐渐减量， 不超过3天。,宜合用氢氧化铝凝胶防治急性消化道出血。,3、一般剂量长期疗法,结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管 哮喘等慢性病。 中效泼尼松口服，显效后逐渐减量，直至 最小维持量，疗程612个月。 维持量用法原则： 适应GS分泌规律，减少对肾上腺皮质轴 的抑制作用，将治疗作用与副作用分离。,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律,午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,维持量用法,每日清晨给药法,氢化可的松,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,氢化可的松,氢化可的松,适用于短效类GS。,血浆17-羟类固醇ug/100ml,维持量用法,隔日清晨给药法,适用于中效类GS。,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,泼尼松,泼尼松,小结,1、GS的作用广泛,2、GS的临床应用广泛 -开写处方最频繁的药物,3、不适当或长期大量应用导致多种不良反应,一次单剂量甚至是大剂量时，安全； 短疗程（一周以内）未必有害； 一周以上，不良反应呈时间、剂量相关性增多。,一旦决定采用GS，鉴于潜在的副作用的 数量和严重性，需要分析每位患者相对风 险和收益。,必须长期使用GS时，应使用能产生疗效 的最小剂量。（允许通过实验治疗确定）,小结,需要经常慎重地衡量GS治疗和正在治疗 的疾病的危险性。,第二节 盐皮质激素,主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小； 用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠和钾潴留等，维持水电解质平衡。,醛固酮、去氧皮质酮：,第三节 促皮质素及 皮质激素抑制药,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 口服失效，只能注射应用 临床用于 -诊断肾上腺皮质功能水平