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文档简介

青霉素的结构改造,药物化学教研室: 田海英,1,1、青霉素结构特点和作用机制,四氢噻唑环 Thiazolidine Ring,6-氨基青霉烷酸 6-Aminapenicillanic Acind 6-APA,酰胺侧链 Acyl side chain,-内酰胺环 -Lactam Ring,1、青霉素结构特点和作用机制,-内酰胺环的作用： 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活； -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。,2、青霉素使用缺点及不良反应,对酸不稳定 只能注射给药，不能口服； 抗菌谱窄 对G+的活性比较高 产生耐药性 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡,4,3、半合成抗生素,通过结构改造 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力 改变用药途径,5,天然青霉素：发酵制得 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶,1,2,4,6,6,3.1 延长作用时间的方法,与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。普鲁卡因青霉素、苄星西林；,普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin,羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。,3.2 耐酸青霉素,设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,青霉素V,非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin,3.3 耐酶青霉素,最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。,甲氧西林,第一个用于临床的耐酶青霉素。,10,3.3 耐酶青霉素,苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。,在青霉素6位侧链酰胺基上引入较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺酶。,3.4 广谱青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； 其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。,3.4 广谱青霉素,在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。,阿莫西林,阿莫西林(Amoxicillin),有一个手性C 临床用右旋体，构型为R-构型,广谱的半合成青霉素,对羟基苯甘氨酸,14,(3)DCC法,(2)酸酐法,(1)酰氯法,4、半合成青霉素衍生物的化学合成方法,以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成
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