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文档简介

曲霉菌,烟霉菌,黄曲霉,白色念珠菌,热带假丝酵母菌,肺孢子菌,皮肤病,甲沟炎,肺组织胞浆菌病,脑曲霉菌病,肺真菌病诊断和治疗 专家共识,中华医学会呼吸病分会感染学组,中华结核和呼吸杂志2007,30(ll)821-833,真菌定义,单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物;组成:细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、 染色体。 靠寄生或腐生生存; 有性或无性繁殖;,真菌分类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌,组织胞浆菌 芽生菌 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,致病性真菌:原发性病原菌,导致免疫功能正常者的原发性外源性感染。组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌:机会性真菌,病原性弱,多在易感宿主引起侵袭性真菌感染。念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等。,真菌分类,真 菌 病,易混淆的概念,肺真菌病:真菌引起的肺部疾病,主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变(寄生、过敏或毒素中毒),也可累及胸膜或纵隔。 真菌性肺炎(或支气管炎):指真菌感染而引起肺(或支气管)以炎症为主的疾病。,易混淆的概念,侵袭性肺真菌病:真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。 播散性肺真菌病:指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官,或发生真菌血症。,侵袭性肺真菌感染(IPFI),IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染 引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要是毛霉)和肺孢子菌等。,中华医学杂志 2003;83(5),病例来源:北京协和医院感染科病房 真菌感染总例数149人,其中134例SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,各种念珠菌感染所占的比例,念珠菌感染为主 白念珠菌为主,呈下降趋势 非白念增加:克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升,死亡率增加 隐球菌感染比例上升 同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染 产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株,并有增加的趋势。,真菌致病菌种的变迁特点,侵袭性肺真菌感染,诱因: 造血干细胞移植(HSCT) 实体器官移植的广泛开展 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用 各种导管的体内介入、留置等。,诊 断,临床表现不典型,为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易 继发性感染常呈双重或复合菌感染,难以定主次 实验室检查手段有限 结果的评判困难,难以确定病原性,诊 断 困 难,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素,除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,宿主因素,外周血中性粒细胞减少: 中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d; 体温38或36,并伴有以下情况之一: 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少(10d); 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗; 有侵袭性真菌感染病史; 患有艾滋病; 存在移植物抗宿主病的症状和体征; 持续应用类固醇激素3周以上; 有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床特征,主要特征: 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征: 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影, 数天后病灶周围可出现晕轮征, 约1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征; 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征: 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症。 次要特征: 肺部感染的症状和体征; (2)影像学出现新的肺部浸润影; (3)持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效。,重要真菌感染部位与表现,John R. Wingard,IDSA, 2005,侵袭性肺曲霉感染: Air-Crescent Sign,肺孢子菌病,伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润,密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底,肺念珠菌病,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,真菌学检查:培养涂片镜检 组织病理检查(PAS、银染) 抗体检测 抗原、菌体成分和代谢产物检测(-葡聚糖、甘露聚糖) PCR:用于 Candida, Aspergillus(实验阶段),实验室检查,赵蓓蕾,施毅,桑红,主编. 现代肺部真菌病学. 北京: 人民军医出版社, 2004,符合以下条件之一,可考虑为微生物学诊断依据 气管吸引物或合格痰镜检见菌丝,且培养2次同样真菌 BALF镜检见菌丝,培养出同样真菌。 BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。 血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,微生物学检查(1),符合以下条件之一,可考虑为微生物学诊断依据 乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血清1,3-D葡聚糖抗原检测(G试验)阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。,微生物学检查(2),土 曲 霉,黑曲霉菌,构巢曲霉菌,诊断IPFI的三个级别,诊断IPFI的三个级别,确 诊,至少符合1项宿主因素,1项主要或2项次要临床特征 和下列1项组织病理学或微生物学依据。,临 床 诊 断,至少符合1项宿主因素,1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据,拟 诊,至少符合1项宿主因素,1项主要或2项次要临床特征,注:原发性者可无宿主因素,肺组织、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌),诊断IPFI的三个级别,临床处理程序与策略,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI:多见于社区获得性感染,宿主可以没有真菌感染的危险因素,临床过程相对缓和,凶险程度较低,临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。 继发性IPFI:多为医院获得性感染,宿主存在比较明确的真菌感染高危因素,临床过程急骤和凶险,需综合分析和判断,及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。,IPFI的临床处理程序,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,一般预防,有宿主因素特别是HSCT者,防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。 无发病时应注意保护环境。 一旦有IPFI发病时应加强监测,评价和改进保护性环境,消毒污染物包括房间墙壁,清除感染源。 除非出现医院感染暴发流行病例,不主张使用抗真菌药物预防。,靶向预防,当艾滋病患者 外周血CD4200/l后3个月。 当外周血CD450/l时亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。 对异体或自体HSCT受者 推荐口服SMZ-TMP 2片,1次/d,预防性用药。于移植前23周开始服药,至植入后6个月; 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者,预防用药应予继续。 对实体器官移植受者 术后可用氟康唑100mg/d,或伊曲康唑口服液200 mg/d ,预防真菌感染,疗程视病情而定。,拟诊治疗,即所谓经验性治疗, 应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,亦称先发治疗(Pre-emptive Therapy) 如发现阳性结果,按临床诊断IPFI,立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。,确诊治疗,即靶向治疗 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,常见的IPFI,支气管-肺念珠菌病 侵袭性肺曲霉病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎,支气管-肺念珠菌病,非白念增多,在免疫低下者中尤明显。 非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。 各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。 疗程视治疗反应而定,要求肺部病灶基本吸收方能停药。 重症联合用药:氟康唑+两性霉素B,卡泊芬净+氟康唑 ,两性霉素B+5-氟胞嘧啶。,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,常见念珠菌体外敏感性评估,S=敏感 S-DD=剂量依赖敏感 I=中介 R=耐药,侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物,两性霉素B,咪康唑,伊曲康唑,氟康唑,特比奈芬,卡泊芬净,阿尼芬净,泊沙康唑,米卡芬净,抗真菌药作用机制,两性霉素B,抗菌谱广:念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌属等有效; 部分土曲霉天然耐药; 皮肤和毛发癣菌通常耐药。 作用强, 耐药相对较低,是侵袭性真菌感染的标准治疗药物,药代动力学特点,几乎不被肠道吸收,肌内注射吸收不规则,静脉给药较为理想。 药物分布:药物组织浓度最高者为肾,其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨 在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2。,61,两性霉素B-不良反应 肾脏 低钾血症 恶性高热、寒战头痛等 胃肠道 肝脏 血液系统 心血管系统 神经系统 过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生 注射部位可发生血栓性静脉炎,外用可有局部刺激,62,两性霉素B用药须知 当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时,要考虑停药或减少剂量。 当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。,肝肾功能不全患者,肝功能不全患者慎用,严重肝病患者禁用 肾功能不全时的剂量调整:,两性霉素B用药须知,5%GS溶解,避光输注,输注时间6-8h 避免与其他肾毒性药物合用 与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应, 用药前给予小剂量(2至5mg)肾上腺皮质激素以减轻反应 静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1至2日给药一次,以减少局部血栓性静脉炎的发生;同时应避免药液外漏导致局部刺激。,两性霉素B剂型改进,两性霉素B脂质体L-AmB 两性霉素B脂质复合物ABLC 两性霉素B胶体分散体ABCD 适应症: (1)IFI的经验及确诊治疗。 (2)无法耐受两性霉素的患者。 (3)肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。,三唑类药物,伊曲康唑,对接 合菌 有效,三唑类药物抗菌活性比较,三唑类药物药代动力学比较,棘白菌素类,2001年FDA批准,2005年FDA批准,2006年FDA批准,棘白菌素类指南推荐,棘白菌素类抗菌谱,对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性,对新型隐 球菌无效,对接合菌无效。,棘白菌素类药物不良反应,相对安全,不良反应较轻微 1、静脉炎 最常见不良反应(10%) 2、中枢神经系统 可见头晕、头痛(10%) 3、代谢/内分泌 可见低钾、低钙、低镁 4、呼吸系统 有罕见肺水肿、肺栓塞的报道 5、胃肠道 6、肝脏 7、皮疹等,棘白菌素类用药须知,脑脊液和尿液中没有药物 卡泊芬净与环孢素合用时,卡泊芬净药物浓度升高,曲线下面积增加约35% 卡泊芬净与他克莫司合用时,卡泊芬净血药浓度下降26% 与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时,增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d,5-氟胞嘧啶,抗菌谱 对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性,对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。 阻断核酸合成,低浓度抑菌,高浓度杀菌。 单用易耐药,通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用。,5-氟胞嘧啶不良反应,骨髓抑制 白细胞或血小板减少 肝损害 AST、

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