治疗退行性疾病药.ppt

中枢神经系统退行性疾病：指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。,帕金森病（Parkinsons disease，PD),阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD),亨廷顿病（Huntington disease,HD),肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),第一节 抗帕金森病,又称震颤麻痹（Parkinson disease,PD），是神经系统常见的慢性进行性退行性疾病。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，刻板面容，此外还有记忆障碍等症状。 目前认为PD主要因黑质纹状体多巴胺变性使多巴胺缺乏所致， 主要病变在黑质-纹状体通路的多巴胺神经元。,这一通路上存在两种神经元,多巴胺神经元：释放DA，对脊髓抑制 胆碱能神经元：释放Ach,对脊髓兴奋,治疗PD可通过两条途径,补充脑内DA的作用,减弱脑内Ach的作用,治疗PD的药物,多巴胺的前体药：左旋多巴 左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼 MAO-B抑制剂：司来吉兰 COMT抑制剂：硝替卡朋 多巴胺受体激动药：溴隐亭、普拉克唑 促多巴胺释放药：金刚烷胺 中枢M受体阻断药：苯海索 神经保护药：抗氧化药、抗凋亡、胶质源性神经生长因子、抗炎等,左旋多巴（Levdopa，L-dopa),体内过程 口服吸收，绝大部分在肠粘模被脱羧成DA，部分在肝、心、肾脱羧。而DA不易通过BBB，进入中枢的量1%，外周大量的DA可造成不良反应。 若合用外周脱羧酶抑制剂，可增加血和脑内L-dopa 34倍，并减少不良反应。,二 药理作用及应用,抗PD L-dopa DA 补充脑内DA 治疗肝昏迷 伪递质学说，正常肝脏可解毒蛋白质代谢产物苯乙胺、酪胺，肝功能障碍时，血中苯乙胺、酪胺，进入中枢经羟化酶生成伪递质。,三 不良反应,胃肠道反应 初期80%出现 心血管反应 初期30%出现体位性低血压 不自主异常运动 为严重不良反应 舞蹈症、运动过多、开-关现象（ON-OFF），突然多动不安（开），后又运动不能（关） 精神障碍 失眠、焦虑、躁狂、抑郁等,四 药物相互作用,VB6可增加脱羧酶的活性，增加外周副作用。 抗精神病药与L-dopa可产生对抗作用。,左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼,为外周脱羧酶抑制剂，减少外周多巴胺过多对心脏的毒性作用； 能抑制L-DOPA在外周的脱羧作用，增加进入中枢L-DOPA浓度而增强其中枢多巴胺含量； 降低L-DOPA用量3-4倍，为L-DOPA治疗PD重要辅助药物。 与L-DOPA剂量比例1:4或1:10（心宁美）,中枢胆碱受体阻断药安坦（artane),轻症,第二节 治疗阿尔茨默病,发病率是退行性病变中最高。药物治疗为主。 发病功能基础：胆碱兴奋传递障碍； 药物多为增加中枢胆碱能神经功能 中枢胆碱酯酶抑制药：他克林，加兰他敏，多萘哌齐,其他治疗AD药物,谷氨酸受体拮抗剂：美金刚 神经细胞生长因子增强剂：AIT082 代谢激活剂和神经保护药：吡硫醇、脑活素 M受体激动药：米拉美林,多巴胺是一种重要的中枢神经递质，参与人体神经精神调节活动。,四条神经通路,中脑皮质通路,黑质纹状体通路,中脑边缘通路,结节漏斗通路,精神活动,锥体外系,内分泌,多巴胺神经功能异常,亢进,精神失常,减弱,帕金森病,第十四章 抗精神失常药,精神失常的常见类型,精神分裂症,情感精神障碍,抑郁症,躁狂症,神经官能症,多巴胺假说：多巴胺功能增强有关，如DA合成和释放增多，DA受体数目或亲和力增加。,目前认为脑内5-HT缺乏是共同的基础，在此基础上，NA功能增加， 躁狂，NA功能减弱，则抑郁。,抗精神失常药,抗精神分裂症药,吩噻嗪类：氯丙嗪 硫杂蒽类：泰尔登 丁酰苯类：氟哌啶醇 其他：舒必利、氯氮平,抗躁狂症药,碳酸锂,抗抑郁症药,丙咪嗪,抗焦虑药,苯二氮卓,吩噻嗪类,二甲胺类：氯丙嗪,哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静,哌啶类：硫利达嗪,第一节 抗精神失常药,氯丙嗪,体 内 过 程,1.脂溶性高，口服易吸收，但易受剂型、胃内容物的影响，肌注极易吸收。 2.与血浆蛋白结合率约90%， 3 可通过血脑屏障 4.肝内代谢，肾脏排泄,药理作用,对DA-R，-R，M-R有阻断作用,1、对CNS作用 （1）抗精神病作用 安定镇静 可消除精神分裂症患者的幻觉、行为障碍， 恢复理智和生活能力。 机制：阻断中脑边缘、中脑皮层通路上的DA-R。 （2）镇吐作用 对除晕动性外的呕吐均有效。 机制：小剂量（-）CTZ的D2-R 大剂量（-）呕吐中枢的D2-R,药理作用,（3）对体温的影响 对下丘脑有很强的抑制 作用 （4）增强中枢抑制药物 2 植物神经系统 （-）-R 血管舒张 BP （-）心血管运动中枢 静脉给药极易产生低血压 （-）M-R 口干、便秘,药理作用,3 对内分泌系统的影响 （-）结节漏斗部通路的DA-R （-）催乳素抑制激素分泌 催乳激素释放增多 （-）促性腺激素释放激素的分泌 （-）排卵 （-）ACTH的分泌 轻度（-）促生长激素的分泌,临床应用,1 治疗各型精神分裂症 是国内精神科医生治疗精神分裂症的首选药 2 治疗晕动症以外的各种呕吐 3 与异丙嗪、哌替啶配伍成“冬眠合剂”用于人工冬眠疗法,不良反应,1 神经系统 （1）锥体外系症状 A震颤麻痹 B 静坐不能C 急性肌张力障碍 D迟发性运动障碍 前三因（-） D2-R，后一由于DA敏化所致。抗胆碱药反而使其加重 （2）诱发或加重惊厥与癫痫 2 心血管反应 体位性低血压、低血压休克 3 内分泌 乳腺增大、泌乳，月经停止 4 其它,硫杂蒽类 泰尔登,特点： 1 与氯丙嗪作用相似，其结构与三环抗抑郁药相似故有较弱的抗抑郁作用。 2 适用于伴焦虑或抑郁性的精神分裂症,丁酰苯类 氟哌啶醇 氟哌利多,特点： 1 结构与氯丙嗪不同，作用相似 2 抗精神病作用及锥体外系反应均强 3 镇静、降压作用弱 4 因抗躁狂、幻觉、妄想作用显著，常用于治疗兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症。,其他类 氯氮平,特点： 几乎无锥体反应 原因：与其特异性拮抗中脑边缘系统和中脑皮层系统的D4亚型受体、对黑质-纹状体系统的D2和D3亚型受体几无亲和力有关 ，且有较强的抗胆碱作用。,第二节 抗抑郁药,是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。,抗抑郁药的分类,三环类抗抑郁药：丙咪嗪等,单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺,NA再摄取抑制剂：地昔帕明,选择性5-HT再摄取抑制剂：氟西汀,5-HT及NA再摄取抑制剂：文拉法辛,三环类 米帕明（Imipramine，丙咪嗪),体内过程,1 口服吸收较好，但个体差异较大 2 肝内代谢，代谢产物有效,药理作用和临床应用,1 抗抑郁 正常人：困倦、思维能力下降 情绪显著增高，精神振奋 连续用2-3W起效 机制 （-）神经末梢对NA、5-HT再摄取 2 植物神经系统 （-）M-