乳腺癌内分泌治疗.ppt

乳腺癌的内分泌治疗,上海第二医科大学附属瑞金医院 肿瘤科,叶正宝,乳腺癌内分泌治疗的发展史,1886年 Beatson 发现卵巢切除可使乳腺癌缩小 20世纪40年代 Higgins 奠定肿瘤内分泌治疗的基础 肾上腺切除可治疗晚期乳腺癌,绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗,卵巢去势 外科手术 放射治疗 促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂 抗雌激素药物,乳腺癌内分泌治疗的药物,抗雌激素药物 非甾体类抗雌激素药物 甾体类抗雌激素药物 芳香化酶抑制剂 非选择性芳香化酶抑制剂 选择性芳香化酶抑制剂,非甾体类抗雌激素药物,tamoxifen, TAM (即三苯氧胺） toremifene, TF droloxifene raloxifene,tamoxifen,各期乳腺癌内分泌治疗的一线药物,非甾体类抗雌激素药物,tamoxifen,绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗 联合化疗 绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌单独化疗的辅助治疗 淋巴结阴性乳腺癌的治疗 男性乳腺癌的治疗,非甾体类抗雌激素药物,tamoxifen,激素依赖性转移性乳腺癌的一线治疗药物 ER（+）原发性乳腺癌辅助治疗的首选药物 被广泛应用于健康妇女发生乳腺癌危险性增加的预防试验中,非甾体类抗雌激素药物,toremifene,新型抗雌激素药物 是TAM的诱导体 临床疗效相当于TAM 适用于绝经后妇女乳腺癌患者,非甾体类抗雌激素药物,通过晚期乳腺癌的比较试验发现 60mg和200mg剂量的TF的疗效和安全性同20mg的TAM相似,非甾体类抗雌激素药物,toremifene,大剂量的TF不比小剂量的TF有效 大剂量的TF易引起肝功能异常 建议用60mg的TF治疗晚期乳腺癌,非甾体类抗雌激素药物,toremifene,TF能否用于辅助治疗缺乏长期研究的资料 TF同TAM相比是否更安全尚不清楚 TF同TAM一样会引起子宫内膜增殖反应（即雌激素效应） TF与TAM有交叉耐药，不能作为继TAM治疗后的二线药物,非甾体类抗雌激素药物,toremifene,droloxifene,临床前试验的抗雌激素药物,非甾体类抗雌激素药物,体外试验显示 与ER的亲和力是TAM的10倍 起效快 半衰期短,非甾体类抗雌激素药物,droloxifene,droloxifene,绝经妇女晚期乳腺癌的多中心II期临床研究,非甾体类抗雌激素药物,最常见的不良反应是潮红、乏力及恶心 正进行同TAM的III期临床试验 在体内排泄比TAM快，可用于联合化疗,非甾体类抗雌激素药物,droloxifene,raloxifene,甲基类抗雌激素药物 过去用于乳腺癌的治疗 现在用于绝经后妇女骨质疏松症防治的临床试验中,非甾体类抗雌激素药物,绝经后妇女50mg/d 引起总血清和周血清中低密度脂蛋白及部分离子（如骨钙、碱性磷酸盐）的显著减少,非甾体类抗雌激素药物,raloxifene,用于预防健康的绝经后妇女骨质疏松症 有益于减少乳腺癌发生的危险率 有益于减少冠心病发生的危险率,非甾体类抗雌激素药物,raloxifene,甾体类抗雌激素药物,本类药是从雌激素分子中衍生而来，无雌激素活性，较少引起子宫内膜增殖。,faslodes,ICI 182 780 已进入临床试验阶段 具有高ER亲和力和高抗ER（+）乳腺癌细胞系的疗效,甾体类抗雌激素药物,56位绝经后乳腺癌患者随机分成二组 faslodes用药组（6或18mg注射剂量） 对照组 7天后均施以乳腺癌根治术 faslodes明显减少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表达 faslodes降低了雌激素调节蛋白P52的表达,甾体类抗雌激素药物,faslodes,疗效和安全性 确认 无子宫内膜增殖反应 与TAM无交叉耐药,甾体类抗雌激素药物,faslodes,III期临床试验,成为TAM后的二线药物,芳香化酶,细胞色素P450酶的一种 广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪及肿瘤组织中 催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌激素和雌二醇过程的最后一步，是关键酶和限速酶,不良反应比甲地孕酮少 可使体重增加 正取代甲地孕酮作为绝经后妇女转移性乳腺癌的二线治疗药物 不能用于绝经前患者 可用于卵巢切除术后的绝经前患者,芳香化酶抑制剂,非选择性芳香化酶抑制剂 aminoglutelhimidum AG 选择性芳香化酶抑制剂 lentaron anastrozole AZ fadrozole letrozole vorozole,芳香化酶抑制剂,aminoglutelhimidum,是第一个用于治疗晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂 首先是以抗惊厥药的形式出现于20世纪50年代 后来用于代替肾上腺切除术治疗绝经后妇女的乳腺癌 与TAM无交叉耐药，可作为二线药物,非选择性芳香化酶抑制剂,对芳香化酶抑制作用的选择性不高 干扰肾上腺皮质激素的合成 诱导其他细胞色素P450酶系 不良反应多而且要同用氢化可的松,aminoglutelhimidum,非选择性芳香化酶抑制剂,lentaron,与芳香化酶的结合力远强于雄激素 以共价键不可逆结合 剥夺了雄激素与芳香化酶的结合，使雄激素不能转变为雌激素,选择性芳香化酶抑制剂,136例晚期乳腺癌患者 250mg 肌注 二周一次 反应率 26% 中位反应时间 814个月 不良反应 13%注射部位反应 5例过敏反应 对转移的软组织、ER（+）及以往内分泌治疗有效的病人有效率最高,lentaron,选择性芳香化酶抑制剂,作为晚期乳腺癌的二线治疗药物，250mg肌注的疗效未明显优于甲地孕酮口服 作为晚期乳腺癌的一线治疗药物，反应率、反应持续时间及总体生存率与TAM相仿或更低 每隔二周肌注500mg的疗效优于250mg,lentaron,选择性芳香化酶抑制剂,高选择性 高疗效 高耐受性 尚不能口服，需要肌注 可作为乳腺癌内分泌治疗的二线药物,lentaron,选择性芳香化酶抑制剂,anastrozole,绝经妇女单次口服1mg后，血清雌激素可被抑制至检测极限以下,选择性芳香化酶抑制剂,764例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的多中心III期临床试验 AZ 1mg qd AZ 10mg qd 甲地孕酮 40mg qid 疾病进展时间和客观反应率三组无显著差异 AZ 1mg组比甲地孕酮组死亡率降低22% 不良反应少 可替代甲地孕酮作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线药物,anastrozole,选择性芳香化酶抑制剂,III期临床试验正在比较AZ和TAM在乳腺癌的转移部位作为一线治疗的有效性和安全性,anastrozole,选择性芳香化酶抑制剂,fadrozole,口服有效 日本已在绝经妇女晚期乳腺癌患者中进行了广泛的临床试验 比AG有更强的作用和更高的选择性,选择性芳香化酶抑制剂,683例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的III期双盲临床试验 fadrozole 1mg bid 有效率 12.2% 甲地孕酮 40mg qid 有效率 14.2% 反应间期、恶化时间及平均生存期无显著差异,fadrozole,选择性芳香化酶抑制剂,212例绝经妇女乳腺癌患者一线治疗的临床试验 fadrozole 1mg bid TAM 20mg qd 反应率 20% 27% 反应时间 6.1个月 8.5个月 II级毒性 13% 27% 可作为TAM合适的替代药物，尤其是对已有血栓形成倾向的患者,fadrozole,选择性芳香化酶抑制剂,letrozole,第四代芳香化酶抑制剂 具有高度选择性的非甾体类竞争性抑制剂 可口服,选择性芳香化酶抑制剂,与AG相比 体内活性高150250倍 体外活性高1000倍 与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，抗肿瘤作用更强 与TAM或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并未提高,letrozole,选择性芳香化酶抑制剂,绝经妇女晚期乳腺癌患者服用二周 98%血清芳香化酶浓度降低 95%血、尿雌激素水平下降 降低肿瘤内的芳香化酶浓度 长期用药不影响17羟孕酮、醛固酮的水平,letrozole,选择性芳香化酶抑制剂,有效率 中位反应时间 letrozole（0.5mg） 19.5% 24个月 letrozole（2.5mg） 23.6% 33个月 AG 12.4% 15个月 甲地孕酮 16.4% 18个月 letrozole有较长的中位生存时间，比AG长8个月，比甲地孕酮长3个月，不良反应较少,letrozole,选择性芳香化酶抑制剂,可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者TAM治疗无效或治疗后复发的替代药物,letrozole,选择性芳香化酶抑制剂,vorozole,34例绝经妇女晚期乳腺癌患者III期临床研究 7例有效（1例 CR），有效率21% 中位反应期9.6个月 中位进展时间4.7个月 中位生存时间29.7个月 97%病人耐受性好 雌二醇和雌酮水平降至检测极限以下 其它的内分泌激素不受影响 可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者TAM治疗无效后的一个有效且安全的药物,选择性芳香化酶抑制剂,乳腺癌综合治疗的几种模式,一般类型的处理 特殊情况的处理,0期和I期患者,根据情况选用保守的手术如象限切除或单纯乳腺切除加放疗 一般类型肿块1-2cm，如受体（+），术后可以不做处理或只服TAM；受体（-），绝经前术后可进行化疗+内分泌治疗，绝经后可进行内分泌治疗+化疗 淋巴结（+）和受体（+）者，绝经前可进行化疗+内分泌治疗，绝经后可进行内分泌治疗+化疗 淋巴结（+）和受体（-）者，绝经前可进行化疗，绝经后可进行化疗+内分泌治疗,一般类型的处理,II期患者,乳腺癌根治术或改良根治术放疗化疗,一般类型的处理,IIIA和IIIB期患者,术前化疗或放