二甲双胍.ppt

导 言 山羊豆素和降糖植物 二甲双胍（格华止）的发现 二甲双胍（格华止）引入临床 二甲双胍（格华止）的化学特性,第一部分 历史和传承,Prof. Pierre J. Lefebvre 国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席,导 言,全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病,(2005) Goats rue French lilac Italian fitch Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772),山羊豆素的发现,出版于18世纪后半叶的植物界中有关山羊豆的记载,(2005) Goats rue French lilac Italian fitch Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772),山羊豆素的临床前研究,血糖正常兔口服硫酸山羊豆素对血糖的影响,二十年代 Geoges Tanret 研究发现： 山羊豆素和血糖的量效反应关系是陡直的,(1927) Sur les proprietes hypoglycemiantes du sulfate de galegine. Bulletin de la societe de Chimie Biologique Paris, 8.,Elliot P Joslin,1927年，Joslin在美国临床研究会19届年会报道中说： “随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗的到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “更为重要的是，对双胍类化合物降糖效果的研究为今后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。” “The modern diabetic with diet and insulin makes it exceedingly difficult to estimate the value of any new method of treatment.” “More important is the probability that it (synthalin) is the forerunner of other and better preparations which one can give by mouth and which to a certain degree will replace insulin.”,早期临床研究的意义,山羊豆素的发现、动物实验及人体研究为其他糖尿病口服药的研发奠定了基础,导 言 山羊豆素和降糖植物 二甲双胍（格华止）的发现 二甲双胍（格华止）引入临床 二甲双胍（格华止）的化学特性,第一部分 历史和传承,Prof. Pierre J. Lefebvre 国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席,磺酰脲类的“意外低血糖事件” 二战时期，传染病促使人们大量使用磺胺类药物。Marcel Janbon在临床使用2254RP时，发现患者出现强烈的惊厥发作，称之为“意外的低血糖事件”。但由于该药的毒副作用，使磺脲类药物到战后才进入临床 双胍类药物的“降糖副作用” 同时，Curd同样开发出一种具有双胍结构的抗疟疾药物，而其衍生物二甲双胍也在南非有效地用于治疗流感。当时便已发现，双胍类可以影响血糖但不会引起严重的毒副作用,口服降糖药： 迷茫和寻觅,(1942) Accedents hypoglycemiques graves par unsulfamidothiodiazol (le VK 57 ou 2254 RP). Montpellier Medical, 441, 21-22 (1950) N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyl diguanide, a derivative of proguanil highly active in avian malaria. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 5, 438-444,发现二甲双胍（格华止）的关键人 Sterne 医师及其研究结果,Dr. Jean Sterne,二甲双胍能在强降糖效果和低毒性反应间达到最佳平衡；胰岛素和二甲双胍联合治疗可将高血糖的动物模型的血糖控制在正常范围,逐渐认识二甲双胍（格华止）的治疗前景,在治疗糖尿病同时，二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响,1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究,(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en France, September, 29-37 (1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254,导 言 山羊豆素和降糖植物 二甲双胍（格华止）的发现 二甲双胍（格华止）引入临床 二甲双胍（格华止）的化学特性,第一部分 历史和传承,Prof. Pierre J. Lefebvre 国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席,二甲双胍（格华止）的成功原因,二甲双胍（格华止）的成功要归功50年前巴黎Aron实验室的工作人员,二甲双胍（格华止）前进所面临的挑战及结果,(1959) Clinical experience with DBI (phenformin) in the management of diabetes. Canadian Medical Association Journal, 80, 773-778 (1960) Clinical evaluation of phenformin (DBI) in office practice. Journal of the American Medical Association, 174, 474-480 (2004) Metformin in obstetric and gynecologic practice: areview. Obstetrical & Gynecological Survey, 59, 118-127 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. (199) Efficet of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,Sterne 的遗产,在以胰岛素或胰岛素促分泌剂为主流的糖尿病治疗时代，Sterne、Aron及Aron实验室继承人充满热情、坚持和科学的态度使二甲双胍（格华止）积累了宝贵的财富，取得了今天的成功,第一部分 历史和传承,Prof. Pierre J. Lefebvre 国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席,导 言 山羊豆素和降糖植物 二甲双胍（格华止）的发现 二甲双胍（格华止）引入临床 二甲双胍（格华止）的化学特性,二甲双胍（格华止）影响膜性结构的功能以改善胰岛素抵抗的机制,包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-4向胞膜转运、促进已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等。,(2000) Evidence tha metforiin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 fothe mitochondrial respiratory chain. Biochemical Journal, 348, 607-614; (2002) Obligatory role fo membrane events in the regularoty effect of metformin on the respiratory chain fuction. Biochemical Pharmacology, 63, 1259-1272; 2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes (2002) Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2074-2081,二甲双胍（格华止）可改善红细胞膜的流动性,二甲双胍对健康受试者和接受口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病(T2DM)患者红细胞膜流动性的影响,大量的研究显示，二甲双胍可以增加人细胞膜的流动性,(1997) Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo. European Journal of Pharmacology, 337, 103-110,第二部分 药物疗效,引 言 5、二甲双胍（格华止）的临床应用研究 二甲双胍（格华止）联合用药 二甲双胍（格华止）与儿童和青少年糖尿病 二甲双胍（格华止）抗高血糖的剂量效应 二甲双胍（格华止）降糖的作用机制,Prof. Ralph A DeFronzo 美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科主任,九十年代苏格兰的临床研究,二甲双胍和磺脲类药物对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白的影响,包含11项研究的荟萃分析证实二甲双胍具有磺酰脲类相同的抗高血糖效应,(1995) Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis.Diabetes-Metabolism Reviews, 11(Suppl 1), S57-S62.,联合用药的必要性,单药治疗中血糖随时间的变化的研究， 英国糖尿病前瞻性研究第49项,已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化,九十年代美国的临床研究奠定了二甲双胍（格华止）联合用药的基础,在2型糖尿病患者中进行的随机双盲研究，比较了二甲双胍和格列本脲单药治疗以及联合用药治疗对血糖控制的效果,二甲双胍单药治疗对之前未用药者有效, 之前使用过磺脲类治疗效果欠佳患者需联合用药控制血糖,(1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group.New England Journal of Medicine, 333, 541-549.,二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d,九十年代美国对二甲双胍（格华止）的剂量-效应研究,Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491,二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究,世界各地正在进行中的研究,二甲双胍心血管保护作用的机制 日本、欧洲 二甲双胍心血管保护作用的临床研究 美国、加拿大 二甲双胍预防糖尿病的研究 印度、中国、美国 二甲双胍治疗多囊卵巢综合征所致不育症的研究 澳大利亚,(2005) Comparison of metabolic effects of pioglitazone, metformin, and glimepiride over 1 year in Japanese patients with newly diagnosed Type 2 diabetes, Diabetic Medicine, 22, 980-985; (2004) Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progreesion of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia, 47, 1906-1913; (2005) Improvement in endothelial structure and function after metformin treatment in young normal-weight women with polycystic ovary syndrome: results of a 6-month study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 6072-6076; (2004) Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention. American Journal of Cardiology, 93, 1347-1350; (2005) Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with Type 2 diabetes. Diabetic Medcine, 2, 497-502. (2006) The India Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia, 49, 289-297; (2001) The preventive effect of acarbose and metformin on the IGT population form becoming diabetes mellitus: a 3-year melticentral prospective study. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 17, 131-134; Diabetes Prevention Program Research Group. (2002) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine, 346, 393-403; (2006) No more surrogate end-points in randomized trials: the PCOSMIC trial protocol for women with polycystic ovary syndrome using metformin for infertility with clomiphene. Australian & New Zealand Journal of Obsterics & Gynaecology, 46, 141-145,第二部分 药物疗效,引 言 5、 二甲双胍（格华止）的临床应用研究 二甲双胍（格华止）联合用药 二甲双胍（格华止）与儿童和青少年糖尿病 二甲双胍（格华止）抗高血糖的剂量效应 二甲双胍（格华止）降糖的作用机制,Prof. Ralph A DeFronzo 美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科主任,二甲双胍（格华止）和胰岛素促泌剂联合应用研究,二甲双胍单用血糖控制不好的患者加用格列本脲、格列吡嗪或格列美脲后可明显改善血糖；二甲双胍加用对单用磺脲类血糖控制不好的患者也能改善血糖,使用二甲双胍或磺脲类口服药血糖控制不佳的患者中比较二甲双胍加磺酰脲类联合治疗与二甲双胍或磺酰脲类单药治疗的疗效,(2002) Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin. Diabetic Medicine, 19, 673-680; (2005) Effect on glycemic control of the addition of 2.5 mg glipizide GUTS to metformin in patients with T2DM. Diabetes Research and Clinical Practice, 68, 167-175; (2001) Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine, 18, 828-834; (1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. New England Journal of Medicine, 333, 541-549; (2002) Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes, Obesity (2003) Multicenter, randomized, double-masked, parallel-group assessment of simultaneous glipizide/metformin as second-line pharmacologic treatment for patients with type 2 diabetes melltus that is inadequately controlled by a sulfonylurea. Clinical Therapeutics, 25, 890-893,二甲双胍（格华止）和噻唑烷二酮类联合应用研究,二甲双胍单药治疗血糖控制不好的患者中加用噻唑烷二酮类可明显改善血糖控制；二甲双胍+噻唑烷二酮类联合应用与二甲双胍+磺酰脲类联合应用疗效相似,在二甲双胍单药治疗血糖控制不好的患者中加用噻唑烷二酮后对血糖的控制效果,(2000) Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a radomized controlled trial. JAMA, 283, 1695-1702; (2002) Efficacy and safety of rosiglitazone plus metformin in Mexicans with type 2 diabetes. Diabetes/Metabolism Reseach and Reviews, 18, 127-134;(2005) Rosiglitazone/metformin fixed-dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, paralled-group study. Clinical Therapeutics, 27, 1548-1561; (2005) Effects of rosiglitazone added to submaximal doses of metformin compared with dose escalation of metformin in type 2 diabetes: the EMPIRE study. Current Medical Research and Opinion, 21, 2029-2035; (2000) Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clinical Therapeutics, 22, 1395-1409; (2006) Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial. Current Medical Research and Opinion, 22, 751-759; (2006) Metformin-glibenclamide versus metformin plus rosiglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes, Obesity (2005) Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 48, 1093-1004,-1.85,二甲双胍（格华止）和葡萄糖苷酶抑制剂联合应用研究,二甲双胍单用血糖控制不好的患者中加用阿卡波糖可使HbA1c降低0.8%1.0%,随机研究中在最大剂量的二甲双胍+磺脲类联合治疗基础上加用阿卡波糖对HbA1c的影响,(1998) Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A 24-week placebo-controlled study. Diabetes Care, 21, 311-313,二甲双胍（格华止）与胰岛素联合应用研究,二甲双胍可增强胰岛素的作用，应在开始胰岛素治疗的同时继续二甲双胍治疗 二甲双胍+胰岛素联合治疗组血糖的控制较为有效，且体重增加明显低于其他组 二甲双胍联合与单用胰岛素比较能改善血脂,二甲双胍联合NPH胰岛素治疗与其他以胰岛素为基础治疗在糖尿病患者中的疗效比较,(1999) Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine, 130, 389-396,二甲双胍（格华止）与其他各药联合应用时 保持抗高血糖效应 不引发耐受性或安全性问题 二甲双胍（格华止）和其他口服降糖药联合应用 单用二甲双胍（格华止）血糖控制不好的患者加用其他口服降糖药后可明显改善血糖 对口服其他降糖药血糖控制不好的患者加用二甲双胍（格华止）也能改善血糖 二甲双胍（格华止）与胰岛素联合应用 可增强胰岛素的作用，应在开始胰岛素治疗的同时进行 血糖的控制有效，且对体重影响少 能改善血脂 二甲双胍（格华止）是作为起始用药的合理选择 糖尿病进展或血糖失控时可随时加用其他药,结 论,第二部分 药物疗效,引 言 5、 二甲双胍（格华止）的临床应用研究 二甲双胍（格华止）联合用药 二甲双胍（格华止）与儿童和青少年糖尿病 二甲双胍（格华止）抗高血糖的剂量效应 二甲双胍（格华止）降糖的作用机制,Prof. Ralph A DeFronzo 美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科主任,青少年糖尿病的流行病学,2010年美国约有215,000名年龄在20岁以下的患者新诊断为糖尿病，发病率为0.26%。而20022005年期间，平均每年有3600名年轻人被诊断为糖尿病。10岁以上青少年发病率是10岁以下儿童的20倍,现代生活方式中的多因素是青少年糖尿病的病因,(2004) Type 2 diabetes and diabetes risk factors in children and adolescents. Clinical Cornerstone, 6, 17-30; (2001) Type 2 diabetes in children. BMJ, 322, 377-378; (2003) The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes & Metabolism, 6, S9-S18,二甲双胍治疗儿童糖尿病的随机对照研究,二甲双胍（格华止）对青少年患者的降糖效果研究,二甲双胍能显著改善青少年患者的血糖水平,(2002)Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 25, 89-94,二甲双胍（格华止）治疗对青少年患者血糖、体重及体重指数的影响,二甲双胍能在降糖的同时有效降低青少年患者的体重及体重指数,二甲双胍和格列美脲对儿童糖尿病血糖、体重及BMI的随机研究,(2007) Glimepiride versus metformin as monotherapy in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized, single-blind comparative study. Diabetes Care, 30, 790-794,10岁2型糖尿病患儿,二甲双胍 1片/日餐时或餐后服用,1015天后逐渐加量,最大推荐剂量 2000mg/d,起始 0.5g 2次/日，或 0.85g 1次/日随餐服用 加量 每周加量0.5g，或 每2周加量0.85g 最高剂量为2000mg/d,青少年糖尿病患者的二甲双胍（格华止）用药方法,Glucophage Prescribing Information. Merck Serono, 34 Rue Saint-Romain, Lyon, France Glucophage Prescribing Information. Bristol-Myers Squibb Inc. 盐酸二甲双胍说明书,第二部分 药物疗效,引 言 5、 二甲双胍（格华止）的临床应用研究 二甲双胍（格华止）联合用药 二甲双胍（格华止）与儿童和青少年糖尿病 二甲双胍（格华止）抗高血糖的剂量效应 二甲双胍（格华止）降糖的作用机制,Prof. Ralph A DeFronzo 美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科主任,糖尿病的进行性决定了需要增加降糖治疗力度,英国糖尿病前瞻研究证实： 二甲双胍、磺脲类或胰岛素的降糖效果在治疗后78年逐渐消失,(1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865; (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853,二甲双胍（格华止）剂量-效应关系的临床证据(1),在纳入451名2型糖尿病患者的随机双盲平行对照研究中安慰剂或不同剂量二甲双胍对血糖控制欠佳的患者HbA1c的影响,在5002000mg/d的范围内， 二甲双胍具有明显的剂量-效应关系；二甲双胍降糖效果于剂量2000mg/d时达到最大,(1997) Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. The American Journal of Medicine, 103, 491-497,第二部分 药物疗效,引 言 5、 二甲双胍（格华止）的临床应用研究 二甲双胍（格华止）联合用药 二甲双胍（格华止）与儿童和青少年糖尿病 二甲双胍（格华止）抗高血糖的剂量效应 二甲双胍（格华止）降糖的作用机制,Prof. Ralph A DeFronzo 美国圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科主任,空腹,肝,全身,脑,脂肪细胞,FFA,血液,全身,肌肉,糖原,血液,餐后,胰岛素,合成,分解,切断,切断,GLUT4,胰岛素敏感细胞,葡萄糖清除率,诱导,易位,非糖尿病患者的餐后生理降糖,肝脏,骨骼肌,脂肪细胞,胰岛素,敏感性下降,高胰岛素血症,维持正常 葡萄糖代谢,糖尿病,治疗,分泌增加,改善,改善,代偿,失代偿,二甲双胍,二甲双胍（格华止）对糖尿病患者的降糖机制,(1992) Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care, 15, 318-368; Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problem and prospects. Endocrine Reviews, 19, 477-490,后述讨论,二甲双胍（格华止）可减少肝脏葡萄糖产生,双盲随机交叉研究中二甲双胍和安慰剂对8名新诊断糖尿病患者血糖及肝脏葡萄糖产生的影响,双盲随机交叉研究证实，二甲双胍引起的血糖下降与肝脏产生葡萄糖下降明显相关,(1993) The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patients. Metabolism, 42, 1217-1222,二甲双胍（格华止）对肝脏葡萄糖输出的影响,二甲双胍能减少肝葡萄糖的输出；二甲双胍能减少胰岛素对葡萄糖输出的抑制作用,为期16周双盲随机研究中通过高血浆胰岛素钳夹试验观察二甲双胍对肝葡萄糖输出的影响,(2004) Effects of Rosiglitazone and Metformin on Liver Fat Content, Hepatic Insulin Resistance, Insulin Clearance, and Gene Expression in Adipose Tissue in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes, 53, 2169-2176,高脂饮食,胰岛素抵抗,葡萄糖,乳酸,肝脏,大鼠,肠道,二甲双胍,利用,抑制,无氧代谢,二甲双胍（格华止）对肠道葡萄糖吸收和代谢的影响,(1994) Metabolic and drug distribution studies do not support direct inhibitory effects of metformin on intestinal glucose absorption. Diabetes (2006) Glucose utilization is suppressed in the gut of insulin-resistant high fat-fed rats and is restored by metformin. Biochemical Pharmacology, 72, 1757-1762,前述研究,二甲双胍（格华止）可增强外周胰岛素刺激的葡萄糖摄取,随机双盲研究证实： 二甲双胍可增加非氧化葡萄糖的利用，从而可明显增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取，,双盲随机交叉研究中二甲双胍和安慰剂对新诊断糖尿病患者胰岛素刺激的葡萄糖摄取和非氧化葡萄糖处理的影响,(1993) The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patients. Metabolism, 42, 1217-1222,二甲双胍（格华止）可增强外周胰岛素介导和基础的葡萄糖清除率,2型糖尿病患者中采用正常高血浆胰岛素钳夹技术观察二甲双胍对胰岛素介导的葡萄糖利用的影响,9名患者中进行的为期1个月的随机交叉研究表明，二甲双胍与安慰剂比较能增加胰岛素介导的和基础的葡萄糖清除率,(1989) Metformin improves peripheral but not hepatic insulin action in obese patients with type II diabetes. Acta Endocrinol (Copenh), 120, 257-265,二甲双胍（格华止）能改善胰岛素敏感性并增加葡萄糖平均清除率,双盲交叉研究中二甲双胍和安慰剂对糖尿病患者HbA1c、空腹血浆葡萄糖、胰岛素敏感性和葡萄糖平均清除率的影响,纳入27名患者为期3个月的双盲随机交叉研究显示： 二甲双胍能改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗，二甲双胍能显著增加葡萄糖的平均清除率,(2003)Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care, 16, 621-629,二甲双胍（格华止）的降糖机制,小 结,小 结,二甲双胍（格华止）对肝脏的作用,系统性回顾显示 二甲双胍对肝脏的主要作用不仅是调节肝葡萄糖的产生；二甲双胍对肝脏还有其他作用；这些作用涉及的机制对二甲双胍的整体效应起显著作用,临床研究中二甲双胍对肝脏内源性葡萄糖产生和空腹血浆葡萄糖影响及两者变化的关系,第三部分 心血管益处,引 言 10、二甲双胍（格华止）与心血管保护 来自UKPDS的经验 11、 二甲双胍（格华止）对高危人群的生存益处 12、 二甲双胍（格华止）的血管保护机制,Prof. Rury Holman 英国牛津大学 糖尿病医学中心,糖尿病相关死亡中80%与心血管疾病有关 控制血糖对大血管的益处并不明确 二甲双胍（格华止）可显著减少糖尿病患者发生心梗的危险性 二甲双胍（格华止）减少心梗危险性与其降糖作用无关,引 言,20世纪70年代美国大学糖尿病研究(UGDP)的结论及其缺陷,UGDP的结论,UGDP的设计缺陷,(1970)A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes, 19, 789-830; (1975) A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes, V: evaluation of phenformin therapy. Diabetes, 24(Suppl 1), 65-184; (1980) The Achilles heel of the University Group Diabetes Program. JAMA, 243, 450-457; (1980) The crux of the UGDP. Spurious results and biologically inappropriate data analysis. Diabetologia, 18, 179-185,UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 英国23个中心，导入期3个月，入选4209名患者 入组条件 FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者 排除标准 酮尿3mmol/L 明显肾功能减退(血清Cr175mol/L) 1年内发生过心梗或1次以上主要心血管事件 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 需要用激光治疗视网膜病变 不适合胰岛素治疗,英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)概况及分组,(1998) Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,UKPDS 的亚组分析及入选人群的基线,平均年龄=53岁 平均BMI=31.4kg/m2 平均FPG=8.1mmol/L 平均HbA1c=7.2% 平均LDL-C=3.7mmol/L,平均TC=5.6mmol/L 平均TG=2.8mmol/L 视网膜病变者占36% 周围神经病变者占15% 有心肌梗死病史者占15%,(1998) Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853; (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865,UKPDS 中血糖变化,UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图