（医学课件）系统性红斑狼疮(SLE)概述

,系统性红斑狼疮,1,目 录,CONTENTS,2,1、概述,3,基本概念,4,系统性红斑狼疮,1,3,5,2,4,系统性自身免疫性疾病的典型,累计多系统、多脏器,病程以病情缓解和急性发作交替为特点,具有大量致病性自身抗体和免疫复合物,确切病因尚不明确的、慢性炎症性自身免疫病,5,概述,发病 机制,病因,病理,流行 病学,6,流行病学,女：男=7-9：1；我国平均患病率30.13-70.41/10万，女性113.33/10万。,01,育龄妇女为发病高峰，20-40岁女性最多见；老人及儿童也可患病。,02,种族,患病率：100/10万（黑人）；40/10万 （北欧）；30.13-70.41/10万（我国）。,03,性别,年龄,7,病因,SLE患者的近亲发病率为5%-12%；同卵双胞胎的同病率可高达25%，异卵双胞胎的同病率仅为2%； 易感基因HLA-III类的C2或C4缺失，HLA-II类的DR2、DR3频率异常； 多基因病，多个基因在某种条件（环境）下相互作用改变了正常免疫耐受性而致病。,紫外线是最明显的与狼疮相关的环境因素；可以使上皮细胞核的DNA解聚为胸腺嘧啶二聚体，后者具有很强的抗原性，可刺激机体的免疫系统产生大量自身抗体。,许多间接依据提示SLE可能与某些感染因素有关，尤其是病毒感染。疾病早期或复发时可出现很短暂的病毒感染样症状，但确认具体类型较困难。,含有芳香族胺基团或联胺基团的药物可以诱发药物性狼疮。,90%的狼疮患者是女性，生育年龄女性的SLE发病率高于同年龄段的男性，也高于青春期以前的儿童和老年女性。 SLE患者体内雌激素水平增高，雄激素水平降低。,8,发病机制,01,I型为主，与自身抗原具有很高的亲和力,致病性自身抗体,02,增高原因： 清除IC的机制异常 IC形成过多（抗体量多） 因IC的大小不当，不能被吞噬或排出,致病性免疫复合物,03,CDT细胞和NK细胞功能失调，不能抑制CD4+T细胞， B细胞持续活化产生自身抗体。 T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫不断持续存在。,T细胞和NK细胞功能失调,9,发病机制,免疫复合物（IC）的形成及沉积是SLE的主要发病机制,10,病理,11,2、临床表现,12,临床表现,03,01,02,起病：爆发性、急性或隐匿性。,早期侵犯1-2个器官，表现不典型，以后可侵犯多个器官，临床表现复杂多样。,多数呈缓解与发作交替。,13,临床表现,14,全身症状,15,皮肤黏膜,70%,红斑狼疮特异性皮损,慢性红斑狼疮皮损 亚急性红斑狼疮皮损 急性红斑狼疮皮损,红斑狼疮非特异性皮损,光敏感、脱发、甲周红斑、荨麻疹、雷诺现象、黏膜损害等。,皮肤黏膜是SLE最常见症状，80%-90%SLE患者存在皮肤粘膜损害， 而有13%-20%患者以皮疹（盘状红斑、蝶形红斑和颧部红斑）为 首发症状。,16,关节肌肉,关节肌肉系统是SLE最常累及的系统，其发生率可达53%-95%， 约50%的患者首发症状为关节痛。,关节痛,见于85%的病人； 最常见：指、腕、膝关节，伴红肿者少； 常为对称性多关节肿痛。,肌痛和肌无力,5%-10%，多见于活动性SLE。,Jaccoud关节病,10%的病人因关节肌腱损伤而出现； 特点：可复的非侵蚀性关节半脱位，可维持正常关节功能，关节X线片多无关节骨破坏。,17,心血管系统,心包病变,心包炎是你SLE心脏病变最常见的表现，发生率为6%-45%。,01,心肌炎,SLE原发性心肌受累不多见，小于10%。,02,心律失常,超过10%的SLE患者可出现各种类型的心律失常。,03,冠状动脉病变,SLE患者冠状动脉发病率呈升高趋势。,04,高血压,约50%的SLE患者可伴有高血压。,05,心功能不全,心功能不全多出现在SLE活动期。,06,心血管系统是SLE常受累的重要脏器之一，为SLE四大死亡原因之一。,18,呼吸系统,SLE经常累及肺和胸膜，大约有50%的SLE患者肺部受累。,胸膜炎是SLE中最多见的肺部表现， 可出现于SLE各个阶段，也可以是 SLE的首发现象。,胸膜炎,19,消化系统,SLE消化系统受累并不少见且有时十分严重，甚至威胁生命； SLE消化系统症状发生率为25%-50%，约有10%SLE患者以消化系统表现为首发症状。,口腔损害 有7%-40%的SLE患者有口腔损害，以颊粘膜糜烂和溃疡最为常见； 口腔溃疡是SLE常见首发症状之一，常与病情活动相关。 厌食、恶心、呕吐、腹泻 儿童中较为常见 肝脏病变 SLE肝大的发生率为10%-32%。 胰腺炎 胰腺炎可能是SLE的首发现象。,20,血液系统,SLE血液系统受累常与病情活动相关，也可为SLE的首发症状。,01,02,非免疫性贫血 免疫性贫血,贫血,白细胞减少，发生率仅次于贫血。,白细胞异常,03,04,20%-50%的SLE患者可发生血小板减少。,血小板异常,凝血功能异常,05,超过50%的SLE患者淋巴结肿大，儿童较成年人多见。,淋巴结病变,21,肾脏损害-狼疮肾炎（LN）,狼疮肾炎（LN）是SLE最常见且严重的临床表现；LN也是SLE死亡的主要原因。,1,SLE患者肾活检肾受累几乎为100%，其中45%-85%的SLE患者临床上有明显的肾累及。,2,有5%-25%的SLE患者以LN为首发症状，个别病人首诊即为慢性肾衰竭。,3,可表现为急性肾炎、急进性肾炎、隐匿性肾炎、慢性肾炎和肾病综合征，以慢性肾炎和肾病综合征者较常见。,4,早期多无症状，随着病程的进展，可出现大量蛋白尿、血尿、各种管型尿、氮质血症、水肿和高血压，晚期发生尿毒症。,5,22,神经精神系统,神经精神系统：神经精神狼疮（NP狼疮）；神经精神症状可为SLE的首发症状。 SLE的神经精神系统表现相当普遍，50%-60%的SLE患者可出现不同程度的神经精神症状。,NP狼疮提示SLE病情活动。,病变累及脑，表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状。,脊髓、周围神经均可受累。,23,其它,24,全身症状、皮疹、黏膜溃疡、多关节炎、光过敏和浆膜炎是SLE最常见的临床表现； 狼疮肾炎是最常见的可能危及生命的临床表现； 病程较长的SLE患者易并发动脉粥样硬化，需要对其危险因素积极干预； 心血管系统是SLE常受累的重要脏器之一，为SLE四大死亡原因之一。 发热（全身症状），皮疹（皮肤黏膜），关节痛（关节肌肉），胸膜炎（呼吸系统）， 口腔溃疡、胰腺炎（消化系统），血液系统受累，狼疮肾炎，神经精神症状等均可为 SLE的首发症状。,25,3、检查及诊断,26,检查,诊断,病情 评估,A,B,C,27,实验室和其它辅助检查,28,自身抗体,29,SLE的分类诊断标准（ACR，1997）,1、颊部红斑 固定红斑，平坦或高起于皮面，在两颧突出部位 2、盘装红斑 片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕 3、光过敏 从病变中得知或医师观察到对日光有特殊反应而引起皮疹 4、口腔溃疡 经医师观察到有口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性 5、关节炎 非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛、肿胀或积液 6、胸膜炎或心包炎 胸膜炎性疼痛病史，或有胸膜摩擦音，胸膜增厚或积液的放射线证据；或心包炎，经心电图 证实或听诊有心包摩擦音 7、肾脏病变 持续蛋白尿（0.5g/d或3+）；或任何类型的细胞管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型） 8、神经病变 癫痫发作；或精神变态 9、血液学疾病 溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少 10、免疫学异常 抗dsDNA阳性；或抗Sm阳性；或抗磷脂抗体阳性（a.IgG或IgM抗心磷脂抗体血清滴度异常；或者b.用标 准方法测狼疮抗凝试验阳性；或者c.梅毒假阳性血清试验阳性至少6个月） 11、抗核抗体 在任何时候（排除药物引起狼疮综合征的情况下），抗核抗体滴度异常,上述11项指标中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和 其它结缔组织病后，可诊断SLE。,30,SLICC对SLE的最新分类标准,31,确诊标准：满足上述4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准； 或肾活检证实狼疮肾炎，同时抗核抗体阳性或抗dsDNA抗体阳性。,病情评估,32,SLE的诊断和治疗,处理难控制的病理,抢救SLE危重症,处理或防治药物不良反应,处理SLE患者面对的特殊情况， 如：妊娠、手术等。,01,02,评估SLE疾病严重程度和活动性,03,拟定SLE常规治疗方案,明确诊断,前三项为诊疗常规，后4项需要有经验的专科医生参与 和多学科通力协作。,33,4、治疗,34,治疗原则,1、早期诊断； 2、诱导缓解和长期维持治疗； 3、评估疾病严重程度和活动性； 4、拟定个体化治疗方案； 5、制定观察疗效及脏器功能改善的指标； 6、监测药物的不良作用； 7、定期全面检查； 8、恢复社会活动及提高生活质量；,35,SLE专家共识,一般治疗 无脏器受累者：抗疟药和（或）糖皮质激素 治疗无反应或激素不能减量者，可考虑硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤 神经精神狼疮 加用免疫抑制剂 抗磷脂综合征 小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产 雌二醇类药物增加血栓的风险 狼疮肾病 激素与免疫拟制药联合应用可有效阻止终末期肾病进展 6个月无效患者宜考虑强化治疗 妊娠与狼疮 羟氯喹安全 泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论 避免使用霉酚酸酯、环磷酰胺和甲氨蝶呤 重视伴发病 动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松,36,治疗SLE的药物,37,38,小剂量GCs（相当于泼尼松7.5mg/d）通常应用在其它初始治疗（如抗疟药）无法耐受或不足以控制疾病活动的时候。,在GCs和免疫抑制剂联合使用时，泼尼松的剂量应尽量不超过0.5-0.6mg/（kgd），以避免感染或其它毒性。在初始治疗的4-6周后，GCs开始逐渐减量，目标是在2-3个月之内减至隔天0.25mg/kg，这一剂量适合长期使用。联合应用免疫抑制剂有利于GCs的减量并降低GCs累积毒性。,对于中到重度SLE患者，GCs（等效剂量相当于泼尼松0.5-1mg/（kgd）,可单独应用或与免疫抑制剂联合应用，建议晨起一次服用。,在重度、快速进展的疾病中，需要剂量超过0.6mg/（kgd）的泼尼松控制疾病活动时，可予甲泼尼龙（250-1000mg/d，持续1-3天，静脉注射）冲击治疗。,糖皮质激素（GCs）,激素的作用机制是降低机体对各种刺激的反应性，使机体在不良环境中维持生理功能。从治疗免疫病 特别是SLE来看，主要包括消炎作用和免疫抑制作用两方面。,抗疟药-HCQ,D DCruz369:9569.,39,甲氨蝶呤（MTX）,甲氨蝶呤（MTX）是一种抗叶酸药，通常用于类风湿关节炎（RA）的治疗。在SLE中， 适用于有关节和皮肤症状的患者，其应用有助于激素的减量。,MTX通常每周一次口服或非胃肠道给药，推荐同时给予叶酸（摄入MTX 24 h后，2.5-5mg/w）以减轻MTX的毒性。,MTX 可用于治疗症状轻、内脏损害不重而关节症状明显或皮疹较重的SLE患者，或当环磷酰胺等免疫抑制药对病情控制不佳时与其联合治疗。,在用环磷酰胺将狼疮肾炎、脑病或血管炎控制后，可用MTX维持治疗，也可用于神经精神狼疮，尤其是癫痫大发作时的鞘内注射，这种局部用药可减少全身免疫抑制药的使用，减少感染等并发症的发生，并能有效缓解狼疮脑病患者的病情，被认为是较好的治疗方法,对于轻到中度的SLE，MTX可作为减少激素用量的替代药物。由于MTX对肾有影响，因此一般不适用与LN患者。,40,来氟米特（LEF）,01,06,05,03,02,04,来氟米特（LEF）是RA治疗的常用药，目前已已用在难治性LN或对标准免疫抑制治疗不耐受的患者中。,国外LEF的使用要求初始100mg/d，持续三天的负荷剂量，随后改为20mg/d维持；因国人的适宜剂量相对低，部分国内学者推荐为1mg/kg（不超60mg）,3d后改为30mg/d维持半年左右，缓解期用10-20mg/d维持。狼疮肾炎的维持治疗也直接用10-20mg/d。,2000年起就有国外学者尝试将LEF治疗无重要脏器受累的SLE，并取得了一定疗效。,对传统免疫抑制药不能耐受和复发的狼疮性肾炎，LEF可能有一定价值。,增殖型狼疮肾炎预后相对较差，LEF用于增殖型肾炎的诱导治疗有明显疗效。,LEF治疗轻、中度狼疮性肾炎安全有效。,41,环磷酰胺（CTX）,2,CTX可静脉冲击治疗，也可口服治疗。 静脉：0.4g/k或0.5-1.0g/m2/3-4/w; 口服：1.2mg/kg/d； 副作用：胃肠反应、肝损、脱发、骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎。,1,环磷酰胺（CTX）是治疗SLE最常用的免疫抑制药，一般用于有脏器或组织损害患者，如狼疮肾炎、神经精神狼疮、血管炎、血小板减少和肺间质病变等。,3,适应症 肾受累：目前关于CTX治疗SLE多集中于狼疮肾炎。每月一次大剂量CTX静脉冲击已经成为弥漫增殖性 狼疮肾炎的标准治疗方案。 神经精神系统受累：如大脑或小脑严重病变、横断性脊髓炎、外周神经病变等。 血液系统受累：增生不良性贫血、自身免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血等。 其它：还有一些关于CTX治疗少见SLE表现的报道，包括肠系膜血管炎、弥漫性肺泡出血以及肺间质病变等。,42,硫唑嘌呤（AZA）,43,霉酚酸酯（MMF）,44,环孢素（CsA）,环孢素A（Cs）是一种从真菌中提取、可使T细胞失活的钙调磷酸酶抑制剂，同时也能减少狼疮B细胞的 抗原提呈和自身抗体的产生。,1,2,3,4,CsA主要用于治疗SLE患者难治性狼疮肾炎、难治性自身免疫性血小板减少行紫癜、重型再生障碍性贫血等。,对于难治性狼疮肾炎，目前多推荐多靶点联合治疗，即CsA联合CTX、CsA联合MMF等。由于其肾毒性，故适用于肾功能正常的SLE患者，并在使用过程中密切观察血压和肾功能情况，如肌酐清除率较用药前增加30%以上，应酌情减量或停用。,CsA在SLE治疗领域的应用仍是不成熟的，一些开放性试验结果表明，CsA可降低SLE疾病活动性、降低抗体滴度、提高补体水平、改善尿蛋白。目前主要用于经其他药物治疗无效、肾功能正常或接近正常、血压控制良好的SLE患者。,45,他克莫司,46,1,他克莫司是一个比CsA强10-100倍的钙调磷酸酶抑制剂。全身用药剂量依赖的可逆性肾毒性和血压升高相关，但不如CsA常见。,3,副作用：高血压、高尿酸血症、肝肾损害、高血钾,2,在重度或难治性LN中已有他克莫司联合MMF的使用。,药物治疗轻、中型SLE的治疗,轻型SLE系指有狼疮活动，无明显的内脏损害， 重要靶器官（包括肾、血液系统、肺、心脏、消 化系统、中枢神经系统）未受累。所有系统BILAG 评分为C或D类，SLEDAI积分10分。,中型SLE系指有明显的重要脏器累及并影响其功 能且需要治疗，BILAG评分为B类（累及系统2 个），或SLEDAI积分为10-14分。,轻型狼疮患者的药物治疗包括： 非甾体类消炎药和抗疟药，后者在减少病情活动和激素不良 反应方面效果肯定。 对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选沙利度胺，常用剂量 50-100mg/d。 轻型SLE一般不首选糖皮质激素，根据病情需要可使用小剂 量激素，必要时考虑使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制药。,中型SLE个体化糖皮质激素治疗是必要的，该药具 有强大的消炎和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。 需要联用其他免疫抑制剂，如： （1）MTX，7.5-15mg，每周一次，主要用于关节炎、肌炎、 浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。 （2）CTX，1-2.5mg/(kgd)，常用剂量50-100mg/d。,47,药物治疗重型SLE的治疗,1,重症狼疮是指狼疮累及重要脏器并危及患者生命，任何系统BILAG为A类和（或）B类（累及系统个），或SLEDAI15分。,重型SLE的治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和维持治疗。诱导缓解的目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解，但应注意免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染。,2,3,常用药物包括：糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素A等。,48,狼疮肾炎的三种治疗方案,NIH方案,环磷酰胺（CTX）i.v. 0.5-1g/m2 ，每月一次，用药6次；随后，每3个月重复一次，共两年。 强的松龙0.5mg/kg，逐渐减量。,欧洲方案（Houssiau et al. 2002&2010）,环磷酰胺（CTX）0.5g i.v./2周6；随后给予硫唑嘌呤2mg/kg，共2.5年； 甲基强的松龙0.75 i.v.3； 强的松龙0.5mg/kg，逐渐减量。,霉酚酸酯(MMF)(Chan,Ginzler,Appel),MMF1-3g/d； 强的松龙，逐渐减量。,49,治疗方案比较,欧洲方案和NIH方案十年随访结果比较 10年随访研究显示两种方案复发率、终末期 肾病发生率相似； 两种方案疗效相当，但欧洲方案发生严重感染 和性腺抑制的风险较小