难治复发淋巴瘤治疗讲座.ppt

复发难治的DLBCL治疗策略,第三军医大学大坪医院 王 劲,NHL-B亚型分类数量比例图,2,未分类的:6% 毛细胞白血病: 0% 脾边缘区淋巴瘤: 1% 淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴结边缘区淋巴瘤: 1% 原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%,常见的 B-非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的异质性和复杂性,4,IPI = 0,6 x R-CHOP,低风险,8 R + 68 CHOP 21/14,高风险,试验性密集治疗 (临床试验),8 R + 68 CHOP 21/14,60 岁,60 岁,60 岁,R-CHOP 或姑息,80岁 伴并发疾病,DLBCL 一线治疗路径,5,复发/难治性DLBCL,30%的DBLCL患者最终复发 大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差,目录,复发难治DLBCL定义 复发难治DLBCL治疗,一线治疗失败的患者分类,Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-505,一线治疗后复发或疾病进展的标准,NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2014.,DLBCL早期复发和晚期复发的定义,目前没有对早期复发和晚期复发的明确定义。 有研究倾向以从明确诊断开始的12个月为界限： 早期复发患者为12个月复发的患者。,Guglielmi C, et al. J Clin Oncol 1998; 16:3264-3269.,难治性DLBCL,1、诱导治疗后病灶大小减小50% 2、诱导治疗后出现新病灶。,1,Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-505,复发难治性DLBCL患者,ESMO指南指出：总体来说30%的患者将会最终复发。1 复发难治性DLBCL患者约占三分之一。2,1、Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up，Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 2012 2、Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-505,小结,一线治疗失败的患者分为三类： CR以后复发 PR持续 难治 难治DLBCL的定义： 诱导治疗后病灶大小减小50%，或者出现新病灶 大约有三分之一的DLBCL患者为复发难治性患者。,目录,何为复发难治的DLBCL 复发DLBCL的定义和比例 难治DLBCL的定义和比例 复发难治DLBCL的治疗 适合HDT+ASCT的患者的治疗 移植的背景、条件、地位 二线治疗方案 不适合HDT+ASCT的患者的治疗 二线治疗方案,复发/难治性DLBCL的治疗推荐,秋游圆明园遗址 周沙尘 在北京市西郊清华园西北的后华家屯，曾经有过在清代被誉为“万园之园”的园林区。它是由圆明园、长春园、万春园组成，故又称圆明三园。深秋，有位搞历史地理的朋友对我说：“当部分树叶依依别去故技，簌簌飘然落地之际，去游览圆明园遗址，听秋风萧瑟，看断垣残壁，你将从这片荡然无存的离宫别馆的兴衰，看出中国近代史上的一处重大伤痕！” 趁一天假日，我去圆明园遗址秋游，眼下已有“一叶落而知天下秋”的感觉，极目远眺，却在如洗的秋空下，又见西山岚光莹莹，颐和殿阁历历。遗址则杂树丛生，田畴交错，沼泽满是枯槁的芦苇，也还有凋敝的藕荷。有位园林工人告诉我：“粉碎四人帮以后，游览遗址的人，一天天多啦！”他这么一说，把我的注意力引向了三三两两的游人。有的手里拿着图纸，在按图索骥，指点议论：看！当年的“文源阁”，几堆乱石，依稀可辨；繁华的“买卖街”，已是荒草凄迷。远处，有人在叫嚷：那“方壶胜境”呢1那“鱼跃鸢飞”呢！如今，如今只是荒丘瓦砾，无处寻觅。 然而，不绝的游人涉足断垣残壁间，决不是吊古伤怀，而是在追踪历史遗迹，激励战斗情怀。踏石堤残迹，观仅存的古松，一股曲折历史的浪潮涌上我,自体造血干细胞移植的背景,造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。移植物来自自体的称为自体造血干细胞移植(ASCT),ASCT的适应症 多发性骨髓瘤 非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 急性髓系白血病 神经母细胞瘤 卵巢癌 生殖细胞肿瘤 自身免疫性疾病 淀粉样变,Copelan EA. N Engl J Med 2006;354:1813-26,移植时机的条件,适合做移植的患者 年龄： 欧洲EBMT老年患者（中位年龄达到63岁）移植会增加死亡风险或疾病进展。 目前ASCT通常排除7075岁以上患者。 无合并症（包括严重肺损伤、左心室功能障碍受损） 体能状况良好 重要器官（心、肺、肝、肾等）功能正常 有个人意愿 有经济能力 复发难治患者经解救治疗，获得CR/PR的患者,Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-505,DHAP 2,BEAC RT +ASCT,DHAP 4 + RT,美罗华前时代的ASCT PARMA: 研究设计,随 机 分 组,DHAP：地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂 BEAC：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺、美司钠,复发/难治NHL 1860岁 N=215,CR/PR,Philip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.,PARMA研究： ASCT改善复发患者的EFS和OS,Philip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.,在美罗华前时代，ASCT较传统化疗显著改善复发患者的EFS和OS,ASCT对复发/难治DLBCL的作用,自体干细胞移植（ASCT）是复发/难治DLBCL患者获得治愈的希望。 获得CR/PR就成为了复发/难治DLBCL患者二线治疗的目标。,如何让更多的患者获得CR呢？,二线解救方案 (NCCN 2013 v.1),适合HDT + ASCT DHAP 利妥昔单抗 ESHAP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 ICE 利妥昔单抗 MINE 利妥昔单抗,不适合HDT + ASCT 苯达莫司汀 利妥昔单抗 CEPP 利妥昔单抗 EPOCH 利妥昔单抗 CEOP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 来那度胺 利妥昔单抗,NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2013.,美罗华在移植前的应用：R-ICE v ICE,疗程数,R-ICE方案 (14日一疗程，共3疗程) 利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375 mg/m2 静脉给药； 依托泊甙：每疗程第3-5天， 100 mg/m2 静脉给药； 卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药 异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000 mg/m2 ，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。 G-CSF：每疗程第7-14天， 5 g/kg皮下给药。,4xR-3xICE 14+ASCT(n=36),6xICE 历史对照(n=147),1,2,3,复发/难治DLBCL 18-72岁,Kewalramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-3688,R-ICE显著提升完全缓解率,缓解率,接受移植患者比例,P=0.01,R-ICE方案较ICE使更多患者获得移植机会,Kewalramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-3688,有没有更好的二线治疗方案呢？,R-ICE vs. R-DHAP (CORAL),疾病稳定或进展的 患者退出研究,Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:41844190.,备注：中文 RICE RDHAP ASCT BEAM,OS According to Treatment Arm (Induction ITT),EFS According to Treatment Arm (Induction ITT),P = .4899,OS (Mos),0,12,36,60,Survival Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,R-ICE R-DHAP,P = .2672,EFS (Mos),0,12,24,36,Survival Probability,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,R-ICE R-DHAP,60,72,48,24,48,72,生存曲线,Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:41844190.,CORAL研究结果显示， R-ICE 和R-DHAP方案的疗效无显著性差异。,早期复发患者二线治疗的预后 显著低于晚期复发患者,晚期复发,对于早期复发的患者，一旦达到PR以上的缓解，应该采取更加积极的巩固治疗,治疗过程中美罗华有无其它应用？,美罗华在移植动员中的净化作用：大剂量美罗华+BEAM,移植动员方案 利妥昔单抗：动员化疗前1天，375mg/m2 静脉给药，化疗后7天，1000mg/m2 静脉给药， 移植后d1和d8， 1000mg/m2 静脉给药。 BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰 G-CSF：10g/kg皮下给药。 GM-CSF：250g/m2皮下给药,HD-R+BEAM+ASCT(n=67),BEAM+ASCT历史对照(n=30),复发性CD20+侵袭性B细胞淋巴瘤 18-65岁,Khouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-2247,移植动员中加用大剂量美罗华改善生存,DFS,OS,Khouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-2247,与历史对照相比在动员方案中加用大剂量美罗华显著改善DFS和OS,二线解救方案 (NCCN 2013 v.1),适合HDT + ASCT DHAP 利妥昔单抗 ESHAP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 ICE 利妥昔单抗 MINE 利妥昔单抗,不适合HDT + ASCT 苯达莫司汀 利妥昔单抗 CEPP 利妥昔单抗 EPOCH 利妥昔单抗 CEOP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 来那度胺 利妥昔单抗,NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2013.,R-GemOx方案的临床研究 Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 13631368, 2007,不适合干细胞移植患者的二线方案,研究背景,入组标准： 复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%） 不备选大剂量治疗（HDT） 治疗方案： 利妥昔单抗： 375 mg/m2，每疗程第1天； 吉西他滨： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分钟，每疗程第2天； 奥沙利铂：100 mg/m2 ，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后； 14天一疗程，最高8疗程,R-GemOx的生存和控制进展获益,百分比%,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,时间 (年),0 1 2 3 4,66%,OS,43%,EPS,研究小结,R-GemOx方案是不适合大剂量治疗（HDT）+自体干细胞移植（ASCT）的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。,总结,大约有三分之一