抗抑郁药的临床应用.ppt

抗抑郁药的临床应用,绍兴市第七人民医院,1,梁胜林,情感障碍的单胺学说,1965年Schildkraut JJ 首先提出情感障碍发病的儿茶酚胺学说,认为某些抑郁症的发生与儿茶酚胺、尤其是NE在重要脑区的绝对或相对缺乏有关； 1970年Van Praag HM等发现患者脑脊液5-HIAA含量低下； 1972年Coppen A等提出，5-HT功能异常与情绪低落及自杀行为等存在关联； 此后， Coppen A根据有关NE和5-HT系统研究提出综合这两种递质系统的学说，认为5-HT系统低下为NE功能的改变所致的情感障碍提供了基础，在5-HT功能低下的基础上，NE功能低下出现抑郁，而NE功能亢进则表现为躁狂。,情感障碍的单胺学说,从此，改善和提高与情感障碍相关的神经递质代谢成为开发和应用抗抑郁药物治疗抑郁症的主要理论基础和重要手段之一。,MAO,MAO,MAO,MAO,单胺类神经递质（5-HT、NE和DA)从相应的神经元突触前膜释放后的代谢过程： 1、大部分（95%以上）经突触前膜的转运体再摄取； 2、部分在突触间隙被MAO降解； 3、仅小部分（5%）分别作用于相应的神经元后膜，产生理化反应，传导神经信号和冲动，产生情绪效应 4、更小部分经由血液入循环系统进一步降解。,神经元突触前膜,神经元突 触后膜,突触间隙,突触间隙,4、 进入血循环后降解,1、 转运体再摄取,2、,2、,3、 作用于突触后膜 产生情绪效应,MAO,MAO,MAO,5-HT,NE,2、 被MAO降解,不同神经递质系统作用与抑郁症症状的关系,Berman RM,et al. Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatry. 1999 May;56(5):395-403.,抗抑郁药物,治疗各种抑郁状态 不会提高正常人的情绪 部分药物对强迫、惊恐和焦虑也有效,MAOI,抗抑郁药的发展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性 抗抑郁药,选择性5-羟色胺 重吸收抑制剂,SNRI,去甲肾上腺素及 5-羟色胺 抗抑郁药,单胺氧化酶 抑制剂,去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药,NaSSA,新型抗抑郁药,阿米替林 丙米嗪 氯丙咪嗪 曲米帕明 曲米帕明 阿莫沙 去甲替林 地昔帕明,TCA,苯乙肼 反苯环丙胺,MAOI,西酞普兰 氟西汀 氟伏沙明 舍曲林 帕罗西汀,SSRI,SARI,奈法唑酮 曲唑酮,吗氯贝胺,RIMA,SNRI,度洛西汀 文拉法辛-XR,NDRI,安非它酮-SR,NaSSA,米氮平 米安舍林,ASRI,艾司西酞普兰,NRI,瑞波西汀,不同受体药理学特征的抗抑郁药,抗抑郁药物的疗效和不良反应 由其受体药理学和药代动力学特征决定,各类抗抑郁药不同的受体药理学特征及相应的不良反应,抗抑郁药,DA再摄取抑制,H1阻断,ACH阻断,Alpha 1 阻断,Alpha 2 阻断,5-HT2激动,5-HT3 激动,5-HT 再摄取抑制,NE 再摄取抑制,精神运动激活 精神病,镇静困倦 体重增加,视物模糊 口干 便秘 窦速 尿储留 记忆障碍,阴茎异常勃起,体位低血压 头晕 反射性窦速,口干 尿储留 震颤,胃肠道功能紊乱 激活效应,恶心,性功能障碍 激活副作用,Richelson E Current Psychiatric Therapy 1993;232-239,1、TCA 5 种药理作用,1） 三环类抗抑郁剂（TCA）,1、阻断H1受体导致困倦、嗜睡、体重增加 ； 2、阻断M1受体导致视物模糊、口干、便秘、窦速、尿储留、 记忆障碍； 3、阻断NRI受体可引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),TCA的临床特点,价格便宜 与新药一样有效 对严重抑郁可能更有效 药物副作用是影响其广泛应用的主要原因,TCA的慎用,不能耐受日间镇静、尿潴留、便秘的患者 超重的患者 自杀的患者（过量易致死） 心血管疾病 严重心肝肾疾患、粒少、青光眼、前列腺肥大、妊娠 癫痫、老年人慎用,2）5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),兴奋或阻断5-HT受体不同亚型引起的不同临床效应,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,1、抑制5-HT2c受体可降低食欲和减少摄食，导致焦虑增加； 2、5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关； 5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。 3、抑制NRI与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关， 4、抑制2D6和3A4：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血 药浓度，导致药物相互作用；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),1、抑制m-Ach受体：长期作用可引起过度镇静、认知损害、与酒精明显 相互作用的可能机制； 2、抑制CYP2D6显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药 物相互作用； 3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受体：损害性功能、尤其是勃起功能、 有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),抑制CYP3A4和1A2影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),西酞普兰和舍曲林对肝脏P450酶的影响较少，与其他药物合并 使用时，发生药物相互作用的可能性较少； 临床上SSRIs所致的其他不良反应较少，耐受性、可接受性良好。 但5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应仍较常见。,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),ASRI ASRI,艾司西酞普兰,艾司西酞普兰的5羟色胺双作用机制 = 增强的5羟色胺再摄取抑制作用,Sanchez 2006,选择性最强的5-HT再摄取抑制剂,此外还发现艾司西酞普兰及其去甲代谢产物对140余种受体及结合位点均无明显亲和力,Owens et al.,2001 Sanchez et al.,2003,药动学：血浆蛋白结合率低,舍曲林,95%,95%,80%,98%,草酸艾司西酞普兰,帕罗西汀,氟西汀,与其他药物发生相互作用的可能性较低 合并用药最可靠的选择,SSRI药理特点,主要药理作用是选择性抑制5HT再摄取，使突触间隙5HT含量升高达到治疗目的。 有效率均在60%79%，一年复发率在13%26%之间。 特点是抗胆碱能反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，耐受性好，服用方便。 白天服用，常在早餐后服用，如出现倦睡、乏力可改为晚上服。年老体弱者从半量或1/4量开始，缓慢加量。,SSRIs适应症和禁忌症,适应症： 各种不同类型和不同严重程度抑郁症、非典型抑郁 TCAS无效或不能耐受TCAS不良反应的老年、躯体疾病患者。 焦虑症 强迫症 创伤后应激障碍,主要禁忌症： 对药物过敏者。 严重肝、肾病及孕妇慎用。 禁与MAOIS、氯米帕明、色氨酸联用。 慎与锂盐、抗心律失常、降糖药联用。,SSRI的临床特点,不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同 多数副作用是短时、一过性、可产生耐受的 对具体患者不同SSRI的耐受性及疗效不同 合并用药常常增强疗效和耐受性 对严重抑郁疗效不如TCAs 疗效在较长时间停药后才逐渐消失,氟西汀的临床特点,抗抑郁作用 对于厌食症和贪食症的患者有效 改善精神运动性迟滞，改善认知功能 性功能障碍和激越性失眠患者避免使用 半衰期长，活性代谢产物半衰期更长 对NE和5HT2C选择性低,西酞普兰的临床特点,选择性最强的SSRI CYP2D6抑制弱 过量安全 激越和睡眠紊乱患者避免使用 少有性功能障碍 胃肠系统的副作用少 没有明显的失眠、焦虑、激越作用,氟伏沙明的临床特点,对强迫及焦虑抑郁混合状态有效 阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量 有撤药反应和胃肠症状 对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,舍曲林的临床特点,CYP2D6弱抑制剂 腹泻较多见 对惊恐患者常激活和致惊恐作用 对DA具有一定选择性 具有抗抑郁作用 多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,帕罗西汀的临床特点,对各类焦虑障碍有效 对乙酰胆碱具有一定选择性，因此有轻度抗胆碱副作用 停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力障碍、不安、胃肠症状、头晕 惊恐治疗的耐受性好 对焦虑抑郁混合状态有效 睡眠过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用,SSRI对中枢系统的作用谱 镇静作用vs.激活作用,3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),SNRIs的代表药物：文拉法新、度洛西汀和米那普仑,此类药物对M1、H1、 1受体作用轻微，故抗胆碱能、镇静、体位低血压等症状较轻； 主要副作用为5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应； 3%的患者可有轻度血压增高（舒张压上升1-7.5mmHg）； 少数病人转氨酶和血清胆固醇升高；,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京，701,米那普仑是平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究： 米那普仑能平衡地抑制5-HT和NE再摄取 米那普仑对多巴胺的再摄取没有影响 米那普仑与其它神经递质没有亲和力,抗抑郁药对NE&5HT重吸收转运体的抑制作用(Ki, nM)比较,Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),米那普仑对5HT&NE重吸收抑制剂作用最均衡,文拉法辛：临床特点,低剂量时不优于SSRI 起效时间可能比其他抗抑郁药更快 中至高剂量可能对抵抗SSRI的病例有用 中至高剂量的耐受不怎么好 文拉法辛撤药反应常见（胃肠反应、头晕、出汗等） 药物相互作用可能性低（除MAOI外）,4）去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NSSA）,代表药米氮平与TCA和SSRIs比较，药理学方面的优势是对 5-HT2和5-HT3受体没有激活作用，避免了5-HT2和5-HT3受体 被激活所致的不良反应； 对H1-受体亲和力较高，有镇静、倦睡作用、食欲增加和 体重增加等副作用。,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京，701,5）去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制（NDRI）,代表药安非他酮，其药理学特征是无明显的5-HT再摄取抑制作用，故 无SSRIs类药物的不良反应； 与SSRIs相比，安非他酮导致性功能障碍发生率低，镇静作用较少，很 少有体重增加和撤药反应； 其疗效与其他抗抑郁药物相当，可用于戒烟、注意缺损多动障碍（ADHD） 的治疗，对肥胖也有疗效； 安非他酮具有良好的耐受性。但临床研究发现少数患者出现癫痫发作， 临床调查结果发现，每日剂量低于450 mg，癫痫发生风险很低。,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京，701,6）奈法唑酮和曲唑酮(SARI）,奈法唑酮是曲唑酮（美舒郁）的类似药。副作用较之减少。对5-HT能系统作用独特，优点是性功能障碍少，不引起体重增加和较早减轻焦虑和失眠症状，缺点是有镇静作用。 奈法唑酮是5-HT2受体拮抗剂和弱的5-HT再摄取抑制剂（SARI）；在突触前抑制神经元再摄取5-HT和NE，对5-HT再摄取抑制比曲唑酮强，但比SSRIS和文拉法辛弱得多。突触后拮抗5-HT2A受体，其抗抑郁作用与此有关，也与其激活作用小和性功能少有关。,7）去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀（NRI）,NRI,NRI,FDA批准用于治疗： 1、抑郁症； 2、心境恶劣； 3、惊恐障碍； 4、注意缺损多动障碍,瑞波西汀（NRI）的受体药理学特征,增加去甲肾上腺素，亦可能增加前额叶皮质的多巴胺； 阻断去甲生上腺素的再摄取； 推测可增加去甲肾上腺素的神经传导； 去甲肾上腺素在前额叶皮质的再摄取使多巴胺失活，致使此脑区缺少多巴胺递质，瑞波西汀能增加这部分脑区的多巴胺神经传导。,瑞波西汀（NRI）主要的不良反应,失眠，头晕，焦虑，激越； 口干 便秘； 排尿犹豫，尿储留； 性功能障碍（阳痿）； 与剂量相关的低血压。 无体重增加和镇静的报告,8） 非单胺能（褪黑激素能）抗抑郁药 阿戈美拉汀,阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激动剂和互补性5-羟色胺2c（5-HT2c)拮抗剂作用而发挥抗抑郁作用。,昼夜生物节律的再同步化,抗抑郁剂的特征,同步化作用机制,抗焦虑特征,改善睡眠质量和模式,保持性功能,MT1/MT2 激动,5-HT2c 拮抗,阿戈美拉汀抗抑郁机制,阿戈美拉汀抗抑郁机制,阿戈美拉汀的和耐受性不良反应,与其他抗抑郁药相比具有良好的耐受性，不良反应与安慰剂近似，不影响体重和性功能，无撤药综合征； 在临床研究中显示头晕是唯一较安慰剂有显著差异的副作用； 第一个月内出现血清谷丙转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶的单纯性、可逆性的升高，总体发生率为1.1%，剂量 治疗时预防性检查肝功能，随后6周、12周及6个月后定期复查。 阿戈美拉汀禁用于肝功能受损患者。,杜绝抗抑郁药不合理联用,联用抗抑郁药的药物相互作用,目前，临床上抗抑郁药物以及抗抑郁药物与治疗躯体疾病药物之间 的不合理联合使用有不断增多的趋势，由此所产生的不良反应、特别是 药物相互作用所带来的潜在危害却未引起足够的重视，评估治疗效益与 风险的原则得不到有效贯彻，将严重损害着患者的身心健康，有碍治疗水平的提高！,服用前后：制剂不相容 药代动力学相互作用： 胃肠道：影响药物吸收，生物利用度 血浆：血浆结合蛋白（临床意义不大） 肝脏：氧化、降解、共轭等 CYP450（1A2、3A、2C9、2C19、2D6） 肾脏：药物排泄 药效学相互作用：靶器官,药物相互作用可能的环节,/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htm,减少药物向靶点输送的过程,增加药物向靶点输送的过程,CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶; 上述4种CYP占药物代谢的约90%; CYP3A4约占60% CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶 个体差异范围一般为440倍; 仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现 53