心肌炎的微观世界.ppt

心肌炎 “微观世界”,长春市儿童医院心脏病诊疗中心 杨明远,心肌细胞,病理生理,生物学标志物,心电图改变,目 录,CONTENTS,单击此处添加标题,PART 1,心肌细胞,心肌细胞又称心肌纤维，有横纹，受植物性神经支配，属于有横纹的不随意肌，具有兴奋收缩的能力。呈短圆柱形，有分支，其细胞核位于细胞中央，一般只有一个。各心肌纤维分支的末端可相互连接构成肌纤维网。广义的心肌细胞包括组成窦房结、房内束、房室交界部、房室束(即希斯束)和浦肯野纤维等的特殊分化了的心肌细胞，以及一般的心房肌和心室肌工作细胞。,工作细胞是一类普通的心肌细胞，包括心房肌和心室肌，含有丰富的肌原纤维，执行收缩功能，故又称为工作细胞。工作细胞不能自动地产生节律性兴奋，即不具有自动节律性；但它具有兴奋性，可以在外来刺激作用下产生兴奋;也具有传导兴奋的能力，但是，与相应的特殊传导组织作比较，传导性较低。 自律细胞是一些特殊分化了的心肌细胞，组成心脏的特殊传导系统;其中主要包括P细胞和浦肯野细胞，它们除了具有兴奋性和传导性之外，还具有自动产生节律性、兴奋的能力，故称为自律细胞，它们含肌原纤维甚小或完全缺乏，故收缩功能已基本丧失。还有一种细胞位于特殊传导系统的结区，既不具有收缩功能，也没有自律性。只保留了很低的传导性，是传导系统中的非自律细胞，特殊传导系统是心脏内发生兴奋和传播兴奋的组织，起着控制心脏节律性活动的作用。,心肌细胞为短柱状，一般只有一个细胞核。心肌细胞之间有闰盘结构。该处细胞膜凹凸相嵌，并特殊分化形成桥粒，彼此紧密连接，但心肌细胞之间并无原生质的连续。心肌的闰盘有利于细胞间的兴奋传递。这一方面由于该处结构对电流的阻抗较低，兴奋波易于通过;另方面又因该处呈间隙连接，内有1520埃的嗜水小管，可允许钙离子等离子通透转运。因此，正常的心房肌或心室肌细胞虽然彼此分开，但几乎同时兴奋而作同步收缩，大大提高了心肌收缩的效能，功能上体现了合胞体的特性，故常有“功能合胞体“之称。,心肌细胞是一种高度分化的终末细胞，其收缩蛋白以-肌球蛋白(-MHC)为主，主管收缩功能。收缩蛋白包括肌球蛋白，肌动蛋白、向肌球蛋白及向宁蛋白。其中肌球蛋白包括2个重链(MHC)、2个轻链(MLC)， 心脏仅有两种MHC基因表达即-MHC和-MHC形成-、-同二聚体及-异二聚体，分别形成同功酶V1、V2及V3。正常情况下，胚胎心房及成人心房-MHC即V1同功酶占优势，而左右心室从胚胎到成人-MHC始终保持在80%90%，以V3同功酶占优势。心肌细胞一般不能增殖，只有细胞体积的肥大，处于收缩状态。胚胎期心肌细胞来源于肌干细胞，经肌母细胞逐渐分化成成熟的心肌细胞，其收缩蛋白以-MHC占优势，处于“合成状态“，心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩状态“向“胚胎型合成状态“转化的一种现象。 心肌细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型改变，同时也可有心肌间质细胞增殖。心肌细胞和间质细胞的生长有各自的调控机制，心肌细胞肥大可伴有也可不伴有间质细胞的增殖。,PART 2,病理改变,病毒性心肌炎的病理改变可分为局灶性和弥漫性心肌炎；实质性和间质性心肌炎。实质性心肌炎是以心肌细胞溶解、坏死、变性和肿胀为主要特征的病理改变。间质性心肌炎以心肌纤维之间和血管周围结缔组织中有炎性细胞浸润为主的病理改变。,以柯萨奇病毒感染的心肌炎病理改变为例，在急性期早期有心肌细胞肿胀，细胞横纹不清，胞浆染色嗜酸性增强，胞核出现核固缩和核碎裂。早期尚未见炎性细胞浸润，随后心肌细胞可发生坏死、崩解、胞核和细胞轮廓消失，周围出现单核细胞及淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，坏死灶中蓝色钙化颗粒物质增多，形成散在点状、灶性或片状心肌细胞坏死和炎性细胞浸润，心脏间质和血管多未受累。,部分病毒性心肌炎进入慢性期。其主要病理改变是炎性细胞逐渐减少，纤维细胞开始增多，形成纤维疤痕组织，部分心肌可有增生、肥大，在病灶内可钙化以及心脏扩大、心内膜增厚及附壁血栓形成等等。 在急性或慢性阶段，心肌炎均可累及心脏传导系统，引起传导阻滞或各种心律失常。无论是实质性心肌炎还是间质性心肌炎，也都会引起不同程度的心肌松软无力，发生心脏功能减损。,PART 3,病理生理（发病机理）,心肌炎的病理生理机制不清。大鼠肠道病毒心肌炎模型显示，病毒性心肌炎分为3期。 首先，病毒进入心肌细胞通过特定受体，柯萨奇病毒B及腺病毒通过柯萨奇和腺病毒受体(CAR)进入心肌细胞，柯萨奇病毒以衰退加速因子(DAF)及腺病毒特殊整合蛋白(v3及v5)作为协同受体。病毒进入急性损伤的心肌细胞，通过复制导致心肌坏死，细胞内抗原暴露及宿主免疫系统激活。 心肌炎急性期持续数天，进入以自身免疫反应为特征的第二阶段，即亚急性期。该期持续数周至数月，以病毒特异性T淋巴细胞激活为特征，造成靶器官损伤。细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素1(IL-1、IL-6)、病毒抗体及心肌蛋白激活，加速心肌及其收缩功能损伤。多数心肌炎患者，通过免疫反应清除病毒而减轻心肌损害，左室功能完全恢复。 也有部分患者，自身免疫过程不依赖心肌病毒存在，导致心肌重构形成DCM。心肌持续性炎症引起心肌重构，最终发展为DCM。机体免疫导致细胞因子释放，引起炎症反应。组胺增加小鼠自身免疫性心肌炎的易感性。转化生长因子等细胞因子活化，导致细胞内信号传导蛋白SMAD级联反应，促纤维化因子增加、病理性纤维化，心肌重构、心功能下降，发生进行性心力衰竭。,自身免疫（autoimmunity）是在正常情况下，动物的免疫系统只对自身以外的异物抗原发生反应，但由于某些原因对自身构成成分引起免疫反应时，则称为自身免疫。,PART 3,生物学标志物,肌钙蛋白（Tn）是肌肉组织收缩的调节蛋白，位于收缩蛋白的细肌丝上，在肌肉收缩和舒张过程中起着重要的调节作用；含有3个亚型：快反应型、慢反应型和心肌肌钙蛋白（cTn）。前两者与骨骼肌相关，而心肌肌钙蛋白则仅存在于心肌细胞中，是由肌钙蛋白T（cTnT）、肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白C（cTnC）三种亚单位组成的络合物。cTnT和cTnI是心肌细胞特有的抗原，cTnI分子量约为23.88 KDa，在心肌细胞损伤时从心肌纤维上降解下来。血清中cTn升高反映了心肌细胞受损，其特异性与敏感性均高于以往常用的心肌酶谱。,肌钙蛋白是心肌损伤坏死的标志物，对急性心肌梗死的诊断和危险分层有重要的临床意义(诊断敏感性100%,特异性91%,且持续时间长)。肌钙蛋白值升高提示心肌损伤，可见于急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、肺梗死、心力衰竭及其他导致心肌损伤的疾病如胰腺炎、结缔组织疾病等，数值越高，损伤范围越广，在急性心肌梗死患者，3 6小时开始释放，10 24小时达到高峰，恢复正常时间cTnT和cTnI分别为1015天和57天；部分肾功能不全患者亦可出现升高。,肌钙蛋白逐渐取代了肌酸激酶同工酶（CK-MB）成为心肌梗死生化标志物的金指标，肌钙蛋白在急诊胸痛的筛选、诊断和判断急性心肌梗死预后中极具重要意义，其优点体现在以下3点： 1高度特异性：肌钙蛋白基本只在心肌表达，升高即代表心肌损伤，比CK-MB更具心肌特异性。 1 2较小的分子量和更长的持续时间：当心肌受损时，更易从心肌细胞弥散出来，能较早被检测到，同时，持续时间长的优点使得更多新近发生的心肌梗死能够不被遗漏 1 3浓度与损伤程度的高度相关性：不同的浓度反映了不同程度的心肌坏死，其动态检测对于判断预后非常有帮助。另外，值得一提的是在肾功能不全时，因肌钙蛋白降解小片段的血浆清除下降，使得部分无心肌缺血患者亦出现升高，对于肾功能不全患者判断上需谨慎。,肌红蛋白(Myoglobin，Mb)是一种小分子蛋白，由珠蛋白与正铁血红素(Heme)结合而成。它能可逆地与氧结合，在肌细胞内起着转运和贮存氧的作用。MbO称为氧合肌红蛋白，Mb称为脱氧肌红蛋白。肌红蛋白只存在于心肌及横纹肌内，其他组织包括平滑肌内部不含有此种蛋白。,肌红蛋白：是由一条肽链和一个血红素辅基组成的结合蛋白，是肌肉内储存氧的蛋白质，它的氧饱和曲线为双曲线型。肌肉中运载氧的蛋白质，由153个氨基酸残基组成，分子量约为16700，含有血红素，和血红蛋白同源，与氧的结合能力介于血红蛋白和细胞色素氧化酶之间，可帮助肌细胞将氧转运到线粒体。 血红蛋白：是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质，是使血液呈红色的蛋白。血红蛋白由574个氨基酸构成，分子量约为67000，由四条链组成，两条链和两条链，每一条链有一个包含一个铁原子的环状血红素。氧气结合在铁原子上，被血液运输。 他们最大的区别就是肌红蛋白位于肌细胞中，而血红蛋白则存在于血液中的红细胞中。,测定血清肌红蛋白可作为急性心肌梗死(AMI) 诊断的早期最灵敏的指标 。但特异性差，骨骼肌损伤、创伤、肾功能衰竭等疾病，都可导致其升高。Myo 阳性虽不能确诊AMI，但可用于早期排除 AMI 诊断的重要指标，如 Myo 阴性，则基本排除心肌梗死，还可用于再梗死的诊断，结合临床，如 Myo 重新升高，应考虑为再梗死或者梗死延展。 增高：见于急性心肌梗死早期、急性肌损伤、肌营养不良、肌萎缩、多发性肌炎、急性或慢性肾功能衰竭、严重充血性心力衰竭和长期休克等。在心肌梗死后1.5h即可增高，但12d内即恢复正常。 (1)血中升高：甲状腺功能减低症、高醛固酮血症、肾功能不全、恶性高热以及剧烈运动后等。 (2)尿中升高：卟啉病、血红蛋白尿症、血尿等。 (3)血、尿中肌红蛋白均升高：见于急性心肌梗死、心绞痛、心源性休克、心肌病、肌疾病(进行性肌营养不良、多发性肌炎、重症肌无力)等。,心肌酶谱,心肌酶是存在于心肌的多种酶的总称，包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LD或LDH）、肌酸激酶（CK）及同工酶、a-羟丁酸脱氢酶（a-HBD）等，急性心肌梗死时因心肌细胞坏死而释放出心肌内多种酶，因此测定血清中心肌酶对诊断急性心肌梗死和评价溶栓后效果有一定的价值。,肌酸激酶（Creatine Kinase，CK），也称为肌酸磷酸激酶。肌酸激酶以骨骼肌、心肌、平滑肌含量为多，其次是脑组织，胃肠道、肺和肾内含量较少。肌酸激酶主要存在于细胞质和线粒体中，是一个与细胞内能量运转、肌肉收缩、ATP再生有直接关系的重要激酶。肌酸激酶活性测定可以用于骨骼肌疾病及心肌疾病的诊断。,1.增高 （1）生理性增高：运动后可导致肌酸激酶明显增高，且运动越剧烈、时间越长，肌酸激酶升高越明显。分娩者和新生儿血清肌酸激酶活性高于正常值。一些治疗和诊断措施，如安装人工心脏起搏器、电休克、放射治疗、心脏按压、心导管检查、泌尿系检查等，可使血清肌酸激酶活性增高。男性肌肉容量大，血清肌酸激酶活性较女性高。肌肉注射某些药物（如麻醉药、止痛药、抗生素、地塞米松等），可导致血清肌酸激酶活性增高。口服某些药物，如氯贝丁酯，可使血清肌酸激酶活性增高。 （2）病理性增高：心肌梗死、病毒性心肌炎、皮肌炎、肌营养不良、心包炎、脑血管意外等。 2.降低 甲状腺功能亢进症。,肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes）别名为血清肌酸激酶同工酶是一种酶类成分，它有有四种同功酶形式：肌肉型（MM）、脑型（BB）、杂化型（MB）和线粒体型（MiMi）。MM型主要存在于各种肌肉细胞中，BB型主要存在于脑细胞中，MB型主要存在于心肌细胞中，MiMi型主要存在于心肌和骨骼肌线粒体中。,肌酸激酶同工酶在临床诊断中有十分重要的意义，在各种病变包括肌肉萎缩和心肌梗塞发生时，人的血清中肌酸激酶水平迅速提高，认为在心肌梗塞的诊断中测定肌酸激酶的活性比做心电图更为可靠。心肌梗死时，肌酸激酶在起病6小时内升高，24小时达高峰，3-4日内恢复正常。其中肌酸激酶同工酶CK-MB诊断的特异性最高。肌酸激酶因其具有重要的生理功能和临床应用价值已引起人们广泛的重视和深入的研究。,乳酸脱氢酶（LD或LDH）是一种糖酵解酶，主要作用是催化乳酸氧化为丙酸，将氢转移给NAD成为NADH。乳酸脱氢酶广泛存在于人体各组织中，最多见于心肌、骨骼肌和红细胞。乳酸脱氢酶有5种同工酶，按其组织来源来说，LD1和LD2主要来源于心肌，临床常用的-羧基丁酸脱氢酶（-HBD）实际上就是LD1和LD2的活性之和；LD3主要来源于肺、脾；LD4和LD3（特别是LD5）主要来源于肝和骨骼肌。,乳酸脱氢酶活性增高主要见于心肌梗死、急性或慢性肝炎、肝癌（尤其是转移性肝癌），其他可见于骨骼肌疾病、血液系统疾病、肺梗死、甲状腺功能减退、肾病综合征及晚期恶性肿瘤等。 1、以前乳酸脱氢酶检测多用于心肌梗死的诊断，急性心肌梗死后LD活性1224小时即升高，48-72小时达到高峰，10-12天恢复正常，以LD1和LD2升高为主，大多数LD1/LD21，且持续时间长，但因为特异性差，升高时间晚，近十年来已经逐渐被特异性和敏感性更高的肌钙蛋白甚至肌酸激酶同工酶取代，国内外关于冠心病的诊断治疗指南不再推荐LD和-HBD。 2.肝细胞损伤时LD5常升高，LD5LD4，血液系统疾病特别是各种溶血性疾病时LD1、LD2升高，但仍为LD2LD1的正常关系。乳酸脱氢酶更多为贫血的常用检查项目。,血清-羟丁酸脱氢酶（-HBDH）能催化-羟丁酸氧化为-酮丁酸，它存在于人体各组织中，以心肌组织含量最多，约为肝脏的2倍，其活性达总酶活力的一半以上。-羟丁酸脱氢酶测定是利用-酮酸为底物所测得的乳酸脱氢酶（LDH）活性，由于LDH的H亚基对此底物的亲和力大，故用此酶活力代替含H亚基数多的LDH1和LDH2的活力。当心肌受损时，-羟丁酸脱氢酶就会释放到血中，所以血清-羟丁酸脱氢酶在发生心肌疾病时明显增高。,血清-羟丁酸脱氢酶增高主要见于：心肌梗死、活动性风湿性心肌炎、急性病毒性心肌炎、溶血性贫血等。尽管肝脏和心脏疾病均可引起-HBDH活性增高，但-HBDH活性在肝脏疾病时变化不是很大，而在心脏疾病时有明显增高，故-HBDH可用于肝病和心肌梗死的鉴别诊断。活动性风湿性心肌炎、急性病毒性心肌炎、溶血性贫血等因可引起血清中LDH1和LDH2活性增高，故-HBDH活性亦增高。,谷草转氨酶（AST）主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。正常时血清中的AST含量较低，但相应细胞受损时，细胞膜通透性增加，胞浆内的AST释放入血，故其血清浓度可升高，临床一般常作为心肌梗死和心肌炎的辅助检查。谷草转氨酶的正常值为040单位/升，当谷草转氨酶明显升高，谷草转氨酶/谷丙转氨酶（ALT）大于1时，提示有肝实质的广泛损害，预后不良。,.AST在心肌细胞中含量最高，心肌梗死时血清AST活性增高，在发病后68小时血清AST活性开始上升，1824小时达高峰，AST活性峰值与梗死灶大小成正比。若无新的梗死发生，45天后酶活性恢复正常；若再次上升则提示梗死灶扩大或有新的梗死发生。,B 型尿钠肽（ BNP ）一个重要的心衰指标,B型尿钠肽又称脑尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP），是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，有助于调节心脏功能。心肌细胞所分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式存在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别被称为NT-proBNP和BNP。,由于正常人血清/血浆B-BNP水平极低，故B-BNP水平的升高具有极好的诊断价值。B-BNP主要用于诊断心力衰竭、监测病程进展、对疗效和预后进行评估，同时用于AMI患者在治疗后对其心室功能的恢复状况进行评估。当治疗有效时，BNP水平可明显下降，BNP水平的持续升高或持续不降低，通常提示患者的心衰未得到纠正或正进一步加重；在急诊室对呼吸急促患者的鉴别诊断，也可通过测定B-BNP水平准确筛选出非心衰患者引起的呼吸困难，由于其所具有的心肌特异性，B-BNP水平测定就具有很高的阴性预测价值；BNP在用于心脏外科手术患者的术前心脏功能评价，也是一项非常重要的指标。还有研究提示，B-BNP水平升高与高危患者的死亡率增加和再次住院治疗的风险均呈高度相关，并认为B-BNP检测值比左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和VO2峰值更具有预测价值。由于B-BNP是目前唯一最好的评价心衰的实验室检测指标，其检测快速、敏感、特异，检测该指标来帮助筛选是否需做超声心动图。,抗心磷脂抗体（ACA）是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，为抗磷脂抗体的一种，也是抗磷脂抗体综合征的标志性抗体。,PART 4,心电图改变,不同病因的心肌炎引起的心电图改变是类似的，产生心电图改变的原因有以下几个方面： 心肌不同程度的缺血、损伤及坏死造成T波倒置及ST段偏移及异常Q波。心肌灶状坏死、变性或纤维化在心电图上产生异常Q波。坏死的心肌纤维不能产生电动力，其余正常心肌产生电动力的综合向量均背离坏死心肌的部位，因而在坏死区的心外膜上记录出负向的Q波或QS波，这些改变酷似心肌梗塞的图形，但在心肌炎经治疗后，坏死型Q波，ST段偏移及倒置T波可短期内恢复，与心肌梗塞不同。 心脏传统系统受累，影响自律性、应激性及传导性，导致各种心律失常，其中以窦性心动过速、早搏、房室传导阻滞及束支传导阻滞多见 心室除极和复极的影响，引起低电压及Q-T间期延长等。,由围绕在窦房结动脉周围细小肌纤维的主体构成。这些细小的肌纤维聚集成葡萄状，散在于致密胶原纤维编织成的网状结构的支架中。窦房结内有P细胞、移行细胞或称过渡细胞、普通心肌细胞和浦肯野细胞等4种细胞。结内尚有交感和副交感神经纤维分布。窦房结内的各型细胞，多数具有浦肯野纤维的特征。较小的窦房结细胞互相交织，并且可与某些大型的浦肯野细胞相延续。大部分浦肯野细胞和较小的结细胞构成离开窦房结的纤维束，进入心房参与结间束的组成。结细胞主要位于结的中央部色，苍白，因其具有起搏作用，是起搏细胞，又称P细胞。生理学表明，结细胞是起搏冲动的发生部位。结细胞外周的移行细胞，连接于结细胞与一般心肌细胞之间。现认为移行细胞是窦房结内的传导细胞。正常时，窦房结在心脏组织中自律性最高。因此，心跳的节律受窦房结控制，由窦房结发出的冲动所形成的心脏搏动，称为窦性心律。心肌细胞具有传导性，窦房结的传导性较慢，从而有其特殊的自我保护的特点。即能使结细胞产生的电脉冲易于从结细胞簇外传，但阻止其他刺激信号进入结细胞群，从而可使窦房结的功能不易被外来的信号所干扰，以保持其自律性的稳定。由于窦房结动脉不成比例地粗大，并穿经窦房结中央，窦房结发放冲动的频率，可能受窦房结动脉搏动刺激的调节。每次心脏收缩，血液进入冠状动脉的同时，窦房结动脉的口径和管径内血流速度，亦有时有相应地改变，牵拉结内的胶原纤维网，刺激网眼内的结细胞群，以影响和调节结细胞的放电频率。,能够自发激动并能将其兴奋电流传至全部或一部分非自搏性心肌纤维的细胞或细胞群。起搏细胞是具有自律性心肌的最小构成单位，也是构成起搏点的形态学基础。起搏细胞的特点是其动作电位的4相具有一定的坡度，能自发地、缓慢地进行舒张期自动除极，因而具有自律性。起搏细胞主要分布于心脏自律传导系统中，极少数则分散地分布于普通心肌特别是心房肌中。一般认为，房室结的结区无起搏细胞。,位于窦房结和房室结的中心部位，细胞较小，呈梭形或多边形，包埋在一团较致密的结缔组织中。细胞质内细胞器较少，有少量肌原纤维，糖原较多。生理学的研究证明，起搏细胞是心肌兴奋的起搏点，决定心率快慢。 起搏细胞是指心脏窦房结中的Pacemaker Cell，这种细胞的自律性很高，能够自发产生动作电位，并传导至整个心脏，产生心肌的收缩，表现为心脏的跳动。这种细胞的自发产生电位冲动的能力不受迷走神经影响，但它却在一定程度上受到神经系统的调节，比如心跳会快会慢。,1、起搏细胞的位置及生理特点： 位于窦房结和房室结的中心部位，细胞较小，呈梭形或多边形，包埋在一团较致密的结缔组织中。细胞质内细胞器较少，有少量肌原纤维，糖原较多。生理学的研究证明，起搏细胞是心肌兴奋的起搏点，决定心率快慢。 起搏细胞是指心脏窦房结中的Pacemaker Cell，这种细胞的自律性很高，能够自发产生动作