β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位解疑物理.ppt

受体阻滞剂 在高血压治疗中的地位解疑,西安交大医学院第一附属医院 牟建军,阻滞剂履历表,1894年-发现肾上腺，肾上腺激素 1948年-Ahlquist发现和受体 1958年-发现受体阻滞剂 1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）临床治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰 1964年-propranolol（心得安）上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国科学家布莱克(James Black) 1988年12月10日荣获第八十八届诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压,-阻滞剂是治疗高血压一线药物,1970s以来广泛用于治疗高血压 1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057） 多年来来各权威机构屡屡推荐 1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183） 1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446） 1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183） 英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南 2003 JNC，ECS指南,对阻滞剂用于降压治疗的质疑,-阻滞剂在降压方面的弱势,某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用对血糖、血脂产生不利影响； 某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用造成肢端循环减弱； -阻滞剂(阿替洛尔)对中心动脉压降低作用较弱； -阻滞剂在降低心血管事件以外（脑卒中）的证据不足。,LIFE: 主要联合终点,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险 病人数,依治疗意愿,LIFE: 新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001 未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到达终点比率,Lancet报告了Lindholm荟萃分析，心血管疾病的一级预防中，高血压患者在采用受体阻滞剂长期治疗期间，与其他降压药的比较中没有获得更大利益，反而增加脑卒中的风险16%； 2006年英国高血压学会（BHS）公布的NICE指南提出， 受体阻滞剂不能长期作为高血压的一线初始治疗药物；,英国成人高血压管理指南（2006）新确诊 高血压患者选择药物流程图,(B) 阻滞剂,阻滞剂还是 降压治疗的一线用药吗？,从高血压的发病机制分析,血压 = 心排血量 x 周围血管阻力,高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加, 前负荷, 体液容量,肾：钠潴留,外源性钠摄入,遗传因素, 心肌收缩力 心率,血管收缩,交感神经系统,肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,高血压的形成机制,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,高血压时交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP (mmHg),B,A,48 y.o.female BP:107/58 mmHg MSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.female BP:148/102 mmHg MSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,交感神经活化的不利影响,心肌细胞功能障碍和死亡 引发心肌缺血 引发心律失常 加快心率,Framingham：心率与死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,Cumulative survival,RHR in quintilies,- 83 bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Years after enrolment,Figure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.,n=24,913 FU 14.7 years,Ariel Diaz et al. EHJ 2005,由静息心率校正后高血压患者总死亡的生存曲线,从高血压的发病机制反映出阻滞剂降压治疗的合理性,从循证医学角度分析,STOP-2: Results,Patients at risk: CaA ACEi bb/d,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,Time since randomisation (years),Patients with primary endpoint (%),bb/d ACEi CaA,2196 2205 2213,2156 2159 2163,2094 2104 2118,2029 2042 2057,1950 1958 1979,1422 1405 1426,1376 1352 1368,Hansson L et al, Lancet 1999,STOP-2: Results,Relative risk* (95% CI),p,Cardiovascular Mortality,0.99,(0.84-1.16),0.89,All Myocardial Infarction,1.04,(0.86-1.26),0.69,All Stroke,0.89,(0.76-1.04),0.13,All Major CV Events,0.96,(0.86-1.08),0.49,Total Mortality,1.01,(0.89-1.14),0.92,Incidence of Diabetes Mellitus,0.96,(0.75-1.23),0.77,Incidence of Atrial Fibrillation,1.09,(0.92-1.31),0.32,Incidence of Congestive Heart Failure,0.95,(0.79-1.14),0.55,Newer Therapy (ACEi/CaA) better,Conventional Therapy (bb/d) better,0.5,1.0,2.0,*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smoking,Relative risk of (ACEi/CaA; n=4401) vs conventional therapy (b-blocker/diuretic; n=2213),Hansson L et al, Lancet 1999,BPLTTC第二轮分析,发表于 Lancet 2003; 362: 1527-35 29 项试验，162,341 例受试者 17,000 起主要心血管事件,0.5,1.0,2.0,0.97 (0.92,1.03),1.04 (1.00,1.09),1.02 (0.98,1.07),2/0,1/0,1/1,主要心血管事件 比较不同的积极和对照治疗,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,心血管死亡 比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.03 (0.94,1.13),1.05 (0.97,1.13),1.03 (0.95,1.11),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,总死亡率 比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.04 (0.98,1.10),0.99 (0.95,1.04),1.00 (0.95,1.05),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,2006英国高血压指南,由于缺乏除阿替洛尔以外的其它受体阻滞剂治疗高血压的研究资料，将从阿替洛尔得出的结论推广到所有的受体阻滞剂仍存担忧，指南制订小组认为需要设计良好的采用其它受体阻滞剂治疗高血压的临床研究，来推翻目前的结论。,2007年ESC/ESH高血压诊疗指南 阻滞剂仍是一线降压药物,五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI 、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗！,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,高血压患者降压治疗的获益,主要来自血压下降 降压是硬道理！ 来自不同降压药 ？！,1. Prevention of stroke 预防脑卒中 CCB 阻滞剂/利尿剂/ ACEI/ARB,2. Prevention of CKD 肾脏保护 ARB/ ACEI 阻滞剂/利尿剂，CCB,3. Prevention of MI 心脏保护 ACEI利尿剂/阻滞剂 CCB,-受体阻滞剂治疗高血压的合理性,有符合发病机制的合理性 临床试验和临床使用证实其有效性和安全性 可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联合使用 尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者 安全、有效、经济, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I）, 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂降压的最佳人群 （2）,各种阻滞剂疗效都一样吗？,心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用,阻滞剂的发展,非选择性 如普萘洛尔,选择性 如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,非选择性而又具有其它作用 如卡维地洛、布新洛尔,第一代,第二代,第三代,Lindholm荟萃分析中的临床试验, Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1,Vs安慰剂或不治疗比较, ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFE,vs. 其他降压治疗,Berglund n=106 Yurenev n=304 MRC-1 n=8700,非阿替洛尔试验,未包括MAPHY 试验(美托洛尔)N=3600,93%的患者使用阿替洛尔,Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?Atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,RR 95%CI,Myocardial infarction,-blocker n/N,Other drug n/N,All Cause Mortality,-blocker n/N,Other drug n/N,ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04),ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33),ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70),422/9618 14/1157 201/11309 309/4588 56/1102 17/358 1019/28132,327/9639 9/1177 176/11267 232/4605 45/1081 21/400 810/28169,444/9618 17/1157 441/11309 188/4588 80/1102 46/358 1216/28132,390/9639 18/1177 452/11267 198/4605 48/1081 61/400 1167/28169,820/9618 17/1157 893/11309 431/4588 167/1102 59/358 2387/28132,738/9639 13/1177 873/11267 383/4605 134/1081 75/400 2216/28169,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,RR 95%CI,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,1.29(1.12-1.49) 1.58(0.69-3.64) 1.14(0.93-1.39) 1.34(1.13-1.58) 1.22(0.83-1.79) 0.90(0.48-1.69) 1.26(1.15-1.38),RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,1.14(1.00-1.30) 0.96(0.50-1.85) 0.97(0.85-1.11) 0.95(0.78-1.16) 1.63(1.15-2.32) 0.84(0.59-1.20) 1.05(0.91-1.21),1.11(1.01-1.22) 1.33(0.65-2.73) 1.02(0.93-1.11) 1.13(0.99-1.29) 1.22(0.99-1.51) 0.88(0.64-1.20) 1.08(1.02-1.14),Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01),Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53),Berglund Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20),-blocker n/N,Other drug n/N,-blocker n/N,Other drug n/N,Mortality of all causes,Mortality infarction,5/53 1/150 120/4403 126/4606,4/53 7/154 128/4297 139/4504,7/150 103/4403 110/4553,6/154 119/4297 125/4451,6/150 42/4403 48/4553,11/154 18/4297 29/4451,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,0.56(0.21-1.48) 2.28(1.31-3.95) 1.20(0.30-4.71),1.20(0.41-3.48) 0.84(0.65-1.10) 0.86(0.67-1.11),1.25(0.36-4.40) 0.15(0.02-1.18) 0.91(0.72-1.17) 0.89(0.70-1.12),0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同阻滞剂差别很大,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,1-选择性-受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切 降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体 不良反应更少见 不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢 不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高 对外周血管阻力影响小,阻滞剂的1受体选择性,选择比率（%）,比索洛尔,倍他洛尔,美托洛尔,阿替洛尔,卡维地洛,Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,选择性越高，降压幅度越大,80,100,120,140,160,180,0周,2周,4周,SBP,DBP,血压(mmHg),选择比率(%),比索洛尔,美托洛尔,Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113 Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,水脂双溶的受体阻滞剂 药动学特性最好,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,无内在ISA、高选择性的1阻滞剂 治疗MI疗效更佳,无ISA 选择性,无ISA的阻滞剂,-30,-20,-10,有ISA的阻滞剂,0,死亡率降低（%）,无ISA 非选择性,有ISA 选择性,有ISA 非选择性,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会,具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差 更倾向于使用选择性1-受体阻滞剂，如比索洛尔或美托洛尔,中国心绞痛指南,-阻滞剂的药理学特性,阻滞剂治疗 老年单纯收缩期高血压的争议,阻滞剂不能减少 老年高血压患者的心血管事件？,以上研究都使用阿替洛尔作为一线治疗药物,Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512. Coope J, Warrender TS. Br Med J 1986;293:114551. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2002;288:14918. Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2005;366:895906.,老年收缩期高血压： 大动脉僵硬度与脉压波形改变,大动脉的增龄性改变主要表现为管壁僵硬度增加，顺应性减低； 脉波传导速度加快，反射波射入点提前。,中心动脉压与脉搏反射波的形成,中心动脉压与靶器官损害,The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAF) study. Circulation. 2006,113:1213-1225. .,Decrease in the central Aortic BP was linked to significant reduction in CV events,Amlodipine + Acertil,Atenolol + thiazide,阿替洛尔为什么不能改善 老年高血压患者的心血管事件？,阿替洛尔部分阻滞2受体，不能改善血管顺应性； 降低中心动脉压的效果较差； 不能有效逆转左心室肥厚； 谷峰比值为30%，一日一次不能有效控制24小时血压,De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2005;23:5516. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2004;110:145662. Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817.,高选择性1受体阻滞剂 有效改善顺应性,比索洛尔显著提高血管顺应性,Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64,安慰剂,比索洛尔*,P0.001 vs 安慰剂,0,0,100,100,200,200,外周动脉顺应性变化 （cm4, dyna-1,10-9）,脉搏波传导速率 （m/s）,12.8,12.6,12.8,9.7*,长效受体阻滞剂与靶器官保护,清晨：发生的心血管事件“高峰 ”,心肌缺血 心肌梗死 突发心源性死亡 脑血管意外 栓塞 出血,清晨高发心血管事件的机制,Mulcahy D Blood Press Monit 1998;3:29-34,如何能减少晨峰心血管事件的危险？,控制血压、交感神经、RAS晨峰现象： 降低心血管危险,血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等）； 交感神经晨峰现象易引起心血管事件发生； 清晨是RAAS系统最活跃的时刻； 控制晨峰是预防心血管事件的治疗目标之一！,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322 Marler et al. Stroke 1989;20:473476,Time of day,BisoDIAS,Endgltig,66,各种受体阻滞剂作用时间,血浆半衰期 有效作用时间 服药次数 比索洛尔 10-12小时 22-24小时 1次/日 阿替洛尔 6-9小时 10-14小时 2次/日 美托洛尔 3-4小时 7-8小时 2-3次/日 卡维地洛 7小时 14小时 2次/日,比索洛尔一日一次给药 能有效避免高血压晨峰危险,平均收缩压变化(mmHg),-5,-10,-15,-20,0,10 a.m,4 p.m,10 p.m,4 a.m,10 a.m,服药,一天中的时间,夜间,比索洛尔,阿替洛尔,谷峰比值（%）,Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.,缓释剂、控释剂易受胃肠环境影响 年龄 pH值 胃肠动力学 食物影响吸收,血药浓度,理想药物,缓，控释剂型,高血压是异质性疾病，发病机制复杂，存在个体差异，且不同发病机制之间密切联系，五类主要的降压药物作用机制却各不相同。,交感神经系统 肾素-血管紧张素系统 盐-体液 内皮系统,关于高血压联合治疗,Osamu Iimura. Current Hypertension Reports, 2000;2:421-422,70,峰效应时间,不同机制,副作用,靶器官保护,联合治疗,为什么需要联合治疗,ALLHAT ANBP COOPE EWPHE LIFE HOT 90 INSIGHT INVEST MAPHY MRC I MRC II NORDIL SHEP STOP-1 STOP-2 SYST-EUR VA Average,62%,100%,41%,55%,66%,45%,52%,51%,34%,48%,82%,54%,60%,90%,35%,93%,33%,41%,众多临床实践证实： 大多数高血压患者需联合治疗才能达标,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Updated from: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:2935,联合治疗患者比例（%）,CV risk=(BPPower+CVProtection)Compliance,什么是一个联合治疗基础用药的条件？,降压疗效,心血管保护,依从性,权威指南推荐：低剂量固定复方制剂 可以作为高血压治疗的初始用药,可采用单药或小剂量联合进行初始治疗，必要时增加剂量 两种药物的固定复方可以简化治疗方案，提高依从性,2007年ESC/ESH高血压防治指南,2005年中国高血压防治指南：,Not at Goal Blood Pressure (140/90 mmHg) (130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease),Initial Drug Choices,Lifestyle Modifications,JNC VII: 以利尿剂为基础的两药联合 是高血压治疗的初始用药方案,注：固定剂量联合治疗的初始剂量多为低剂量,阻滞剂+利尿剂 指南推荐的高血压初始治疗联合方案,中国高血压防治指南，2005年修订版 The Seventh Report of the Joint National