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帕 金 森 病 (Parkinsons disease),帕金森病的概念,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。 由英国医生Parkinson于1817年首先描述。,James Parkinson,帕金森病,帕金森病是锥体外系一种慢性神经变性疾病。 50%病例年龄55岁。 典型症状：静止性震颤、运动迟缓、肌肉强 直、姿势平衡障碍,PD分型,原发性：帕金森病。 继发性：感染、药物、化学物质中毒（Mn+、CO）、脑动脉硬化、外伤等（拳击手）、脑血管病（老年基底核区多发腔隙性梗死），出现类似原发性帕金森病症状，总称帕金森综合征。,病因及发病机制,主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性死亡。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：,病因及发病机制,1环境因素 环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一,病因及发病机制,2遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传,病因及发病机制,3、神经系统老化 主要发生在中老年，40岁以前很少发病。资料显示，30岁以后，黑质多巴胺能神经元退行性改变。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。,病因及发病机制,4多因素交互作用 环境因素、神经系统老化共同作用。通过氧化应激、线粒体功能紊乱、蛋白酶体功能障碍、炎症和(或）免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致多巴胺能神经元大量变性、丢失。,病理,主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失 出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少,问题,中枢神经系统发生什么改变？,？,黑质纹状体系统图,黑质纹状体系统两种神经元,多巴胺能神经通路 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到纹状体（尾状核、壳核），末梢与尾、壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元。,黑质纹状体系统两种神经元,胆碱能神经通路 尾核中有胆碱能神经元，与尾、壳核神经元形成突触，以乙酰胆碱为递质，兴奋脊髓前角运动神经元。,正常情况两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。,PD发病机制,黑质多巴胺能神经元变性，造成多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势，产生肌张力增高。 平 衡 打 破,实验证据,耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森病。（氯丙嗪） 帕金森病人尸检脑内多巴胺含量低于正常人。（只有正常人5-15%） 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森有效。（左旋多巴） 把乙酰胆碱注入纹状体，对侧肢体活动加剧，注入M受体阻断药，症状缓解。,帕金森病治疗对策,？,提高黑质DM能神经的功能，拟多巴胺类药：如左旋多巴 减低纹状体ACH能神经的功能，胆碱受体阻断药：如苯海索,Pakinsen 特点,临床特点,帕金森病的临床特点,主要表现： 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势平衡障碍,流行病学,我国PD在65岁以上人群中患病率为1700/10万，与欧美国家相似。并随年龄增长而增高，男性略高于女性。 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病,病理改变,病理,胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分 类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻,病理特点,总之，典型病理特点是： 黑质多巴胺神经元及其他色素神经元大量变性丢失 残留神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，路易(Lewy)小体,病理改变,a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较,Parkinson病 a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术,生化病理-基底节的神经生化解剖简图,DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用,临床表现- 一般特点,平均发病年龄55岁，40岁以前少见，男性略多于女性 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,临床表现- 一般特点,症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%),主要临床表现,运动症状 静止性震颤（最多） 肌强直 运动迟缓 姿势障碍,临床表现- 1静止性震颤(static tremor),常为首发症状，一侧上肢远端(手指)开始，静止时明显，紧张、情绪激动时加重，随意运动时减轻或停止。 拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz。令一侧肢体握拳或松拳，另一侧震颤明显。（早期震颤检查）,临床表现- 1静止性震颤(static tremor),少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤,临床表现- 2肌强直(rigidity),肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,临床表现- 2肌强直(rigidity),肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别 后者被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征 后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌),临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia),因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓 表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎,临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia),手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难,临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),面具脸:面容呆板、双眼凝视、瞬目减少,临床表现- 4姿势步态异常,早期上肢摆动减少或消失，下肢拖曳 站-屈曲体姿 行步伐变小，不能及时止步，向前冲。 转弯-平衡障碍 冻结现象：行走中不能动弹。,临床表现- 4姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动 晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张步态 (festination),临床表现5.非运动症状,精神和认知 人格改变 抑郁、焦虑 痴呆 感觉 麻木和刺痛感 感觉异常：如温热感 静坐不能：感觉不安 嗅觉缺失,植物神经 直立性低血压 胃肠运动受损 膀胱功能障碍 脂溢性皮炎性功能障碍,辅助检查,血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见 脑脊液HVA（高香草酸）降低 嗅觉测试早期患者嗅觉减退；经颅超声黑质回声增强 PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低,我国帕金森病诊断标准,中老年发病，缓慢进展病程，必备运动迟缓，至少具备静止性震颤、肌强直或姿势平衡障碍，偏侧起病，对左旋多巴治疗敏感。,必备标准,必备标准： 1、运动减少 启动随意运动速度减慢。疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低,必备标准,2、至少存在下列之一： 肌肉强直 静止性震颤4-6 Hz， 姿势不稳（非原发性视觉、前庭 、小脑及本体感觉功能障碍）,支持标准（具备3项以上）,1、单侧起病 2、静止性震颤 3、逐渐进展 4、发病后多为持续性的不对称受累 5、对左旋多巴治疗反应好（70-100%)，治疗效果持续5-10年。左旋多巴导致严重异动症。 6、临床病程10或10年以上,排除标准不应存在情况,1、反复脑卒中发作史，伴帕金森症阶梯状进展 2、反复脑损伤史 3、明确的脑炎是和（或）非药物所致动眼危象 4、在症状出现时，正在使用抗精神药物和（或）多巴胺耗竭 5、1个以上亲属患病 6、CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水,排除标准不应存在情况,7、接触已知的神经毒物 8、病情持续缓解或进展迅速 9、用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 10、发病3年后，仍是严格的单侧受累 11、出现其他神经系统症状和体征（早期有严重的痴呆、自主神经受累、锥体束症阳性）,鉴别诊断- 1.特发性震颤,特征是姿势性或动作性震颤 各年龄段均可发病 饮酒或服心得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史,鉴别诊断 2、继发性帕金森综合征,有病因可循，相关病史是诊断关键 感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等（拳击手）、脑血管病（老年基底核区多发腔隙性梗死） 步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征阳性 药物性一般可逆,鉴别诊断- 3.其他神经变性病伴帕金森征,(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征： 出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳,鉴别诊断- 3.其他神经变性病伴帕金森征,(2) 肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,鉴别诊断- 3.其他神经变性病伴帕金森征,(3) 亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动 家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别 遗传学检查可以确诊,鉴别诊断- 3.其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA) Shy-Drager综合征(SDS) 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍和排尿障碍,鉴别诊断 其他神经变性病,神经变性病各有特点：遗传性、散发性、有帕金森综合征表现，还有其他征象。 常以强直、少动为主，静止性震颤少见，双侧起病多见 左旋多巴治疗不敏感,治疗原则,一、综合治疗 药物（首选）、手术（补充）、康复、心理 二、目的 延缓疾病发展，改善患者症状,治疗原则,用药原则 目前手段无法治愈，只能改善 1、计量滴定 2、最小剂量达到满意效果（个体化）,帕金森病治疗方法,药物治疗 外科治疗 抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑） 促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS） 左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗 儿茶酚胺氧位甲基转 移酶抑制剂(COMTI) 脑保护剂,PD药物治疗作用靶点,抗胆碱能药物,1967年首先使用 作用：对早期以震颤为主的病人有效 药物：安坦（1-2mg tid) 机制：乙酰胆碱抑制剂 副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状 、尿潴留、青光眼等。 禁忌：65岁/有认知功能障碍/以强直为主者,金刚烷胺（Amantadine),加强突触前合成 激动D1受体，释放DA 减少DA的重吸收 抗胆碱能作用 与左旋多巴有协同作用 弱兴奋性氨基酸受体阻断剂 见效快，药效衰退也快,用于早期或较轻的病例 单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用 用法：100mg bid-tid 副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿， 精神异常,左旋多巴制剂,金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 机制：补充外源性多巴胺前体 作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。,左旋多巴制剂,药物： 左旋多巴+苄丝肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁 治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用,药物副作用,短期 恶心, 呕吐 便秘 心律失常, 体位性低血压 失眠, 不安等精神症状 长期 运动波动和运动异常,多巴胺受体激动剂,作用： 对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。 副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,多巴胺受体激动剂,溴隐亭,作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用 ，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。 副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状,协良行 (Celance) 培高利特甲碳酸盐,作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 （以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。 副作用：与溴隐亭相似 ，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。,泰舒达缓释片(Trastal) 作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活 用法：单用-减轻震颤、运动减少，合用与左旋多巴合用，疗效显著 用量：单用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片 效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用 副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降,森福罗 （Pramipexole ）,激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。 最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.5,单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。 机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，两次/日。 副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。,儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑； 机制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加； 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用； 药物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制剂；,左旋多巴和存活率,流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值 自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年),您将如何选择？,早还是晚使用左旋多巴？,并发症的出现,生活质量,延迟使用左旋多巴可能的不利,较差的生活质量 活动能力下降(因跌倒和受伤) 较早失去工作能力 可能增加死亡率 药物反应及疗效减低,左旋多巴与药物引起的 并发症,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,药物治疗并发症分类,运动症状波动 (Motor Fluctuations) 剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动 僵住(Freezing),运动症状波动发生机制,表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,分类: 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍,异动症(dyskinesia),运动症状波动,表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,运动症状波动,异动症(dyskinesia),表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗: 用