氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用孙福成.ppt

氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用,孙福成,内 容,氯吡格雷临床应用； 氯吡格雷药物相互作用； 新型抗血小板药物简介； 2011年ACC/AHA关于UA/NSTEMI指南解读； 目前问题；,Clopidogrel,FDA 批准用于降低下列情况时的血栓事件： 新近心肌梗死； 卒中； 确诊的外周动脉疾病； NSTEMI患者； PCI术后；,2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for PCI,STEMI计划进行PCI者，应该应用下列药物之一 直接PCI或非直接PCI前尽早给予氯吡格雷负荷量300mg或600mg； 普拉格雷60mg尽早给予；,2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for PCI,STEMI非直接PCI者 如果患者已经接受溶栓治疗，并且已经开始服用氯吡格雷，则继续服用氯吡格雷治疗； 如果患者接受溶栓治疗，但是没有接受噻吩吡啶类药物，则给予氯吡格雷300mg或600mg负荷，然后维持； 如果没有接受溶栓治疗，应该给予氯吡格雷300-600mg；或者如果计划进行PCI治疗，应该及时服用普拉格雷60mg，最迟不晚于介入治疗后1小时；,噻吩吡啶类药物在PCI中的使用,噻吩吡啶类药物的使用时间如下 ACS患者接受支架植入（BMS 或DES）时clopidogrel 75 mg/d，或prasugrel 10mg/d,至少12 个月; 如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治疗益处时，可以提前停药；,噻吩吡啶用药,如果患者计划进行CABG术，并且可以等待时，应该停药等待血小板的功能恢复 氯吡格雷至少停药5天； 普拉格雷至少停药7天； 除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险；,氯吡格雷药物相互作用,Drug Metabolism,Cytochrome P450 (CYP) CYP同工酶主要在肝脏表达，但是也见于其他组织，包括小肠及皮肤； 药物排泄的第一步是氧化代谢；主要在肝脏进行； 如果几种药物同时进行，则产生药物相互作用；,ClopidogrelDrug Interactions,参与氯吡格雷代谢的CYP同工酶,主要参与的同工酶： CYP3A4/5 及 CYP2C19； 较少参与的同工酶： CYP2B6, CYP1A2, and CYP2C9,氯吡格雷与他汀类药物的相互作用,影响他汀类药物代谢的因素 药理学研究； 临床研究；,影响氯吡格雷代谢的因素,物理及遗传因素 降低，竞争，或抑制CYP活性，继而影响其抗血小板作用； 包括CYP3A4代谢活性； CYP2C19酶基因多态性； 他汀类药物： 亲脂性他汀药物-lovastatin, simvastatin, and atorvastatin通过CYP3A4代谢； 亲水性他汀：fluvastatin, pravastatin, and rosuvastatin受影响小；,药理学研究,1994年由Via首先证实：在人体氯吡格雷通过CYP3A4代谢，而非在兔子实验中证实的在 CYP1A2 代谢； 发现：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg负荷剂量，没有达到预期的抗血小板作用； 此后的药理研究没有重复出以上结果： 方法不同？ 人群不同？ 剂量不同？ 基因多态性的影响？,氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验,clopidogrelatorvastatin 相互作用临床研究,登记研究 The MITRA-Plus (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS) registry：2,086名ACS患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物； 死亡率分别是3.2%（atorv.)与 2.7%（ other ）； 住院病例资料 2,927名PCI出院患者30天死亡、MI、UAP、脑血管事件及再次PCI在atorvastatin组明显增加 (4.54% vs. 3.0%)； 另一项研究发现CYP代谢的他汀比非CYP代谢的他汀未增加不良预后风险；,SPICE (Evaluation of the Influence of Statins and Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects) trial,320 名植入裸支架患者； 双抗血小板药物治疗至少60天； 阿托伐他汀80mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d，12个月； 1月后每天接受下列药物之一，共11月： omeprazole 20 mg； 或 pantoprazole 40 mg； 或esomeprazole 40 mg,； 或histamine 2-receptor antagonist (H2RA) ranitidine 300 mg；,SPICE试验,实验室观察指标（30天及60天） 血小板聚集率变化百分比； 流式细胞仪测定的血小板聚集率变化； 临床指标（30天，60天，1年）： 死亡、MI、因缺血再次PCI、卒中，消化道出血、溃疡病； 没有设计药物相互作用作为终点！ Estimated Study Completion Date: April 2011 Estimated Primary Completion Date: June 2010 (Final data collection date for primary outcome measure),Clinical Studies The clopidogrelatorvastatin interaction,CREDO试验 Clopidogrel与他汀合用并未增加风险 死亡，MI及卒中在两组分别为： Atorvastatin：6.5% ； Pravastatin：4.6%；,Clopidogrel与atovastatin,临床试验结果没有一致性结果； 2个试验提示两者合用具有增加风险可能； 3个其他试验（其中2个使用大负荷剂量600mg)：阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较，并未使临床预后恶化!,氯吡格雷与PPI的相互作用,PPI的细胞色素P450代谢,PPI抑制H+/K+-ATP酶有有特异性； 不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能； PPI在肝脏CYP同工酶不同程度代谢，主要是CYP2C19和CYP3A4； 体外实验：对CYP2C19抑制效能 兰索拉唑和泮托拉唑最强； 其次是奥美拉唑； 埃索拉唑，雷贝拉唑弱；,临床资料 Clopidogrel与PPI,住院病人资料 8025名ACS出院病人，处方PPI者，再次住院及死亡危险增加； 老年心梗出院服用PPI者再次MI住院危险增加； 保险登记资料中，支架植入后处方PPI者，1年死亡，ACS，脑血管事件及再次PCI危险增加；,荟萃分析,13 项研究，共48,674名病人； 研究终点为MACE，死亡，支架内血栓； 结果： MACE 21.8% vs. 16.7%; OR: 1.41; 95% CI: 1.34 to 1.48; p 0.001 mortality (12.7% vs. 7.4%; OR: 1.18; 95% CI: 1.07-1.30; p 0.001; PPI使用，明显受基础心血管危险影响，仅在高位患者中起作用；,J Am Coll Cardiol 2010;56:13443,ORs for MACE According to PPI Use (n=46,037),J Am Coll Cardiol 2010;56:13443,OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) Study,随机对照，双盲试验； 目的:评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响； 治疗：,支架植入患者 阿司匹林片 75mg/d clopidogrel 75mg/d,奥美拉唑 20mg/d,7天,安慰剂,终点：7天时血小板活化指数（platelelt reactivity index),JACC Vol. 51, No. 3, 2008,Mean PRI on Days 1 and 7 in the Two Groups,JACC Vol. 51, No. 3, 2008,VASP vasodilator-stimulated phosphoprotein,VASP是反映血小板对氯吡格雷反应的指标，VASP越高，血栓形成的风险越高。它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林的影响！,OCLA结果,Omeprazole significantly decreased clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 as assessed by VASP phosphorylation test,J Am Coll Cardiol 2008;51:25660,Omeprazole与Pantoprazole对150mg维持剂量Clopidogrel的影响-PACA试验,前瞻性随机对照研究； NSTEMI行PCI患者106名； 药物： Aspirin 75mg; Clopidogrel 150mg; Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg; 观察指标： Platelet reactivity index (PRI) ； vasoactive stimulated phosphoprotein (VASP),J Am Coll Cardiol 2009;54:114953,Prevalence of Clopidogrel Nonresponders,临床试验,16690名PCI患者1年后临床分析 未用PPI的患者心血管不良事件发生率 17.9%； PPI（平均使用9月）使用者相对风险增加50%； 包括心梗住院，脑卒中，UAP，再次PCI； 兰索拉唑 24.3%; 埃索美拉唑 24.9%; 泮托拉唑 29.2% 不同PPI间并无明显差异；,奥美拉唑与氯吡格雷,2006年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应，尽管服用150mg/d剂量； 奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用 Omeprazole是CYP2C19的底物与抑制剂，影响氯吡格雷的抗血小板作用； 泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显； 与氯吡格雷没有相互作用的药物 Pantoprazole； Esomeprazole； Lansoprazole；,The clopidogrelomeprazole interaction,小 结,回顾性研究结果提示： PPI与氯吡格雷合用时，与不良事件相关； 研究结果的不一致性；相关或不相关！ 前瞻性研究 COGENT试验：ACS接受PCI患者； 双抗血小板治疗：阿司匹林与氯吡格雷基础上，随机给予奥美拉唑或安慰剂； 3627例入选，平均随访时间133天；因资金而提前终止（计划5000例）。 PPI与不良事件间没有相关性！ 奥美拉唑明显减少胃肠道出血，症状性消化道溃疡，胃肠道梗阻或穿孔。,有关Clopidogrel的要点,应用抗血小板治疗GI出血危险因素 既往出血史； 年龄增加； 激素； NSAIDS； 抗凝药物应用； Helicobacter pylori感染； 危险因素越多，出血风险越大。,有关Clopidogrel的要点,应用PPI及H2受体拮抗剂（H2RA）均能减少GI出血，PPI的降低优于H2RA； PPI建议用于由上消化道出血史者，适合于有多个GI出血危险因素，而又需要抗血小板治疗时； GI出血低危人群不建议常规预防性使用PPI或H2RA； 临床上要平衡使用PPI及抗血小板药物的危险与益处，考虑到CV事件与CI出血风险！,PPI应用建议,2008年ACCF/AHA/ACG(心脏，胃肠协会）建议：PPI作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物，尤其高危消化道出血风险及需清除幽门螺杆菌的溃疡病； 其他协会发布：联合PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用； 缺乏前瞻性临床资料； 抗血小板作用与出血风险间的平衡； FDA建议：对于服用氯吡格雷治疗者，避免服用质子泵抑制剂。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的药物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但不推荐使用西咪替丁！ 学术界争议仍在继续中！,服用氯吡格雷患者PPI使用决策,消化道出血风险-高危 首先开始应用H2受体拮抗剂治疗； 限制NSAIDs使用； 检查治疗幽门螺杆菌； 评估激素和/或抗凝药物使用指证； 减少阿司匹林用量； 以上处理症状持续者 PPI治疗； 消化内镜检查评估；,新型的噻吩吡啶类抗血小板药物,普拉格雷（Prasugrel） 第三代噻吩吡啶类抗血小板药； 直接阻断P2Y12受体； 作用是氯吡格雷的10-100倍； 受代谢影响小； 临床疗效肯定：较氯吡格雷减少MI，心因死亡等终点； 出血风险增加，严重出血增加（2.4%与1.8%）； 2010年FDA批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛进行介入治疗患者； 负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d;,New P2Y12 Inhibitors Versus Clopidogrel in Percutaneous Coronary Intervention A Meta-Analysis,48599名患者，94%为ACS，84%接受PCI治疗； 主要有效终点：全因死亡； 主要安全终点：TIMI严重出血； 结果 新型的P2Y12抑制剂较氯吡格雷明显降低死亡率； 危险/效益比主要有益于STEMI的介入治疗；,J Am Coll Cardiol 2010;56:154251,Prasugrel在ACS患者中早期及后期益处 TRITONTIMI 38,随机收入13,608名UAP,NSTEMI,STEMI患者； 终点：MI, 急诊TVR,支架血栓，TIMI严重非CABG相关出血及净临床益处； 随访时间：30天，90天，以后每3月间隔，最少6个月，最发15月；,氯吡格雷与普拉格雷治疗MI比较,支架内血栓比较,uTVR的比较,Prasugrel与Clopidogrel安全性比较,Prasugrel与Clopidogrel净临床效益比较,TRITONTIMI 38结论,在降低缺血事件方面，Prasugrel明显优于比Clopidogrel； 严重出血事件主要发生在维持治疗时；,ACS患者PCI使用或无GP IIb/IIIa时Prasugrel与氯吡格雷有效性与安全性比较 A TRITONTIMI 38 (Trial to Assess Improvemen in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With PrasugrelThrombolysis In Myocardial Infarction 38) Analysis,目的：评估Prasugrel与clopidogrel在使用GP IIb/IIIa时的有效性及安全性； 根据是否使用GPIIb/IIIa，分析30天终点情况； 54.5%的受试验的患者使用GPIIb/IIIa；,J Am Coll Cardiol 2009;54:67885,Kaplan-Meier Curves Demonstrating the Efficacy of Prasugrel Versus Clopidogrel,J Am Coll Cardiol 2009;54:67885,Kaplan-Meier Curves Demonstrating the Efficacy of Prasugrel Versus Clopidogrel,J Am Coll Cardiol 2009;54:67885,Safety outcomes of 30 days,J Am Coll Cardiol 2009;54:67885,结 论,Prasugrel在使用或未使用GPIIb/IIIa时均较氯吡格雷明显减少心血管事件，包括MI、再次PCI、卒中、支架内血栓等； GPIIb/IIIa 的使用并不增加Prasugrel及clopidogrel的出血风险；,J Am Coll Cardiol 2009;54:67885,ACS患者从氯吡格雷更换为普拉格雷血小板抑制明显 SWAP试验,2期，多中心，随机双盲，活性药对照试验； 氯吡格雷75mg/d后，随机分为下列三组 安慰剂负荷（LD）/氯吡格雷75mg/d维持(MD); 安慰剂LD/普拉格雷10mg维持； 普拉格雷60mgLD，10mg维持； 与用药后2小时、26小时，7天，14天血小板功能测定；,J Am Coll Cardiol 2010;56:101723,SWAP结果,SWAP结果 vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation,SWAP结论,服用氯吡格雷维持剂量的ACS患者，换用普拉格雷时，血小板抑制进一步增强： 换用普拉格雷维持量时1周达最大； 应用普拉格雷负荷量时2小时达最大；,J Am Coll Cardiol 2010;56:101723,替卡格雷（ticagrelor）,环戊三唑吡啶类药物； 直接作用于ADP受体，抑制为可逆性； 不经肝脏代谢，不受体内代谢影响； ACS患者（PLATO试验）中与氯吡格雷比较降低者死亡率和心血管死亡； 不增加出血风险； 不良反应：尿酸增加，呼吸困难和心动过缓增加； 需要更多随机、双盲、前瞻性、多中心临床试验进一步证实！,坎格雷洛（cangrelor）,不是噻吩吡啶类化合物； 新型的经脉抗血小板药物，直接作用于P2Y12血小板受体，快速可逆性抑制ADP诱导的血小板聚集，发挥抗血小板作用； 药物半衰期5-9分钟，不在体内聚集，很快被体内快速清除； 血小板功能会在口服或静脉注射后60分钟内迅速恢复； PCI患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要终点（死亡，再梗，紧急血运重建），但急性支架内血栓减少；严重出血没有增加； 另外两项临床试验未能证实其优越性，但支架内血栓减少； 需要更多研究；,依利格雷（Elinogrel）,美国生物技术公司Portola研制，诺华进行III期临床研究开发； 直接作用于血小板，可逆性竞争性抑制血小板药物，作用更强； 静脉或口服用药；,氯吡格雷与新型P2Y12抑制剂,J Am Coll Cardiol 2010;56:154251,2011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),住院早期使用 ASA：尽早使用，如果耐受，长期服用(level A）； 氯吡格雷(负荷量后维持量）用于阿司匹林过敏或严重胃肠道副作用不能耐受者( level B）； 变化：证据水平从A降为B,因为亚组分析没有发现更多证据；,May 10, 2011:192059,2011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),确诊UA/NSTEMI中高危拟行介入治疗者 ASA在入院时即刻给予。第二种抗血小板药物的选择： 在PCI前使用如下： 氯吡格雷（level of B）； 静脉 GP IIb/IIIa抑制剂 (Level of Evidence: A)，静脉eptifibatide or tirofiban 为选项 PCI后用药： 如果术前没有用药，开始氯吡格雷 (Level of Evidence: A); 或； 普拉格雷(Level of Evidence: B); 或 IV GP IIb/IIIa inhibitor ；(Level of Evidence: A) 变化：增加了普拉格雷！,2011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI拟行保守治疗（非介入治疗） 氯吡格雷负荷剂量后，服用维持量至少1月，最好1年（level of B）； 尽早给予抗凝剂； 变化：将服用1月的氯吡格雷的证据水平从A改为B；,20