型糖尿病的口服药物治疗.ppt

2型糖尿病的自然病程,Adapted from Saltiel 45:1661,促胰岛素分泌剂：磺脲类 非磺脲类(格列奈类) 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮衍生物,降糖药物作用机理分类,各类口服降糖药物的作用部位,肠道,肝脏,肌肉,糖苷酶 抑制剂 双胍类,磺脲类、瑞格列奈,胰岛素分泌受损,高血糖,糖摄取,血糖,磺脲类药物,作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通道，钙离子内流,促进胰岛素的分泌。,胰岛素,细胞核,葡萄糖,代谢,ATP,细胞膜电位,蛋白质合成,Ca2+,胰岛素,电压依赖的钙通道,ATP敏感的钾通道,氢离子通道,钠离子通道,磺脲类药物作用机制,磺脲类药物,Glut-2,磺脲类药物,适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病，已严格控制饮食和适当运动疗法二周以上，血糖仍不达标者。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病，可减少胰岛素用量,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,常用口服降糖药物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860), 氯磺丙脲 第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone) 第三代 格列美脲(亚莫利、Glimepiride、Amaryl),临床应用问题,用药时间：餐前30分钟口服。 联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人建议用短效磺酰脲类药物,禁忌症,1、1型糖尿病； 2、合 并 急 性 代 谢 紊 乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒； 3、严重急、慢性感染； 4、手术创伤； 5、妊娠分娩、哺乳期； 6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症； 7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等； 8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过敏史者； 9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。,非磺脲类促胰岛素分泌剂格列奈类,格列奈类：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+通道，使细胞外Ca+进入胞 内,促进储存的胰岛素分泌。,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙 的结合位点,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,格列奈类的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低,格列奈类的临床应用,正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者 餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药,也可餐后及时补服 老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大剂量16mg。,二甲双胍作用机制,促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢 抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出 改善胰岛素的敏感性降低胃肠道对葡萄糖的吸收 减少胰岛素分泌，可降低体重 改善血脂谱，具有心血管保护作用,二甲双胍的临床应用,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病,用法和剂量,每次0.25-0.5，每天2-3次。餐后服用可减轻胃肠道反应。 国内推荐每天最大剂量1.5g (0.5 TID) ，国外剂量可达每天3克，常用剂量2.55 g (0.85 TID)。,服用二甲双胍注意事项,发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人） 胃肠道不适（饭中或饭后服用可减轻或避免） 肾功能不全(血肌酐150mg/dl，0.13-0.15mmol/L)应停药 肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用,a -糖苷酶抑制剂,作用机制 几乎不被吸收入血，在肠道内发挥作用，抑制小肠上皮细胞表面的a-糖苷酶，延缓碳水化合物的分解和吸收，降低餐后血糖幅度，使餐后血糖曲线比较低平。长期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助降低空腹血糖。尤其 适用以碳水化合物为主饮食者。,抑制糖的分解 延缓糖的吸收,竞争性抑制糖苷酶 减缓葡萄糖吸收入血,拜唐苹,小肠细胞,餐后血糖峰值降低,延缓糖的吸收,a -糖苷酶抑制剂适应症,1、单独使用适用于餐后血糖升高为主的糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。 2、可与磺脲类、双胍类、胰岛素增敏 剂或胰岛素合用治疗1型或2型糖尿病。 3、早期糖尿病患者的低血糖治疗。 4、防止IGT发展为糖尿病。,目前使用的药物,阿卡波糖:主要抑制a-淀粉酶(在降解大分子多糖中起作用) 50-100mgtid 伏格列波糖:主要是通过抑制麦芽糖酶和蔗糖酶起作用,每次0.2g tid,注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 副作用主要为胃肠道反应,应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,注意事项,孕妇、哺乳妇、儿童不宜使用 严重肝功能异常及严重慢性胃肠道疾 病者慎用。 不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用，因作 用相反。,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏) 降低空腹及餐后血糖 降低血胰岛素、C肽、胰岛素原 明显改善心血管疾病危险因子,噻唑烷二酮类药物,注意事项: 无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于1型糖尿病患者 不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖 与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制 活动性肝病及转氨酶增高者禁用 体重增加和体液潴留（浮肿） 能够引起血容量增加从而引起和加重心衰,TZD与二甲双胍的 区别,二甲双胍： 主要抑制肝糖异生及肝糖输出 噻唑烷二酮类：主要提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性,联合应用效果优于单用其中一类,适应症,2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用 其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症 IGT,常用药物,罗格列酮(文迪雅) 4mg -8mg qd 吡格列酮(卡司平) 15mg -30mg qd,常用口服降糖药物主要作用机制,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32S40. Nattrass M 13:309329.,Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 Data from Bell 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,药物选择：药理效应,= not commonly seen in monotherapy,药物选择：副作用,= treatment-related adverse event,副作用,体重增加1,2,胃肠道反应1,乳酸酸中毒1,水肿3,药 物,-糖苷酶,胰岛素,促分泌剂,二甲双胍,抑制剂,TZDs*,胰岛素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.,*TZDs = thiazolidinediones,常见口服降糖药处方错误,口服药选择不当 给药时间和次数不妥 联用不合理 因为商品名的不熟悉造成的误用,不同的磺酰脲类降糖药的半衰期和作用持续时间也不同,可分为短效、中效、长效三类,优降糖其降糖作用在同类药物中最强, 且持久,也最容易引起低血糖 轻度糖尿病患者和老年糖尿病患者不宜首先应用优降糖,而应选择降糖作用适中,短效的美吡达 糖适平等,也可选用非磺脲类促泌剂格列奈类药物,错误一:轻度糖尿病及老年糖尿病患者应用优降糖,错误二: 有较严重的心、肺、肝、肾等功能不良者选用双胍类降糖药,其降糖作用的机制是通过增加脂肪、肌肉 等外周组织对葡萄糖的摄取和利用,增加糖的 无氧酵解,抑制糖在肠道的吸收,从而降低血糖. 然而双胍类药物也易引起血乳酸增多,发生乳 酸中毒的机会也增加。尤其对有较严重的 心、肺、肝、肾等功能不良的糖尿病患者来 说,应用双胍类药物更易引起乳酸中毒,故不宜 应用或慎用双胍类药物。,错误三:有胃肠疾病的糖尿病患者应用拜糖平,拜糖平的主要副作用是上腹部灼痛、胃肠胀气等,因而有胃肠疾病的糖尿病患者不宜应用拜糖平,因应用后会使原有的胃肠疾病加重和恶化。,错误四:同类药物的联合,优降糖+消渴丸 磺脲类+非磺脲类促胰岛素分泌剂,错误五:给药时间和次数不妥 -处方未注明给药时间,磺酰脲类降糖药因其服药12小时后即达血药浓度高峰,故应在餐前半小时服用。 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂都有不同程度的胃肠反应,均宜随餐或餐后即时服用,以减少胃肠道的不良反应。,错误五:给药时间和次数不妥 -无论何药一律一天三次等,不同的磺酰脲类降糖药的半衰期和作用持续时间也不同,可分为短效、中效、长效三类。 短效类如美吡哒、糖适平每日应服药3次;中效类如优降糖、达美康每日应服2次;长效类亚莫利一天一次 控释和缓释剂型也应该一天一次如瑞易宁,达美康缓释片,2型糖尿病新的治疗理念,-从2005全球专家共识到2007年ADA糖尿病治疗指南,2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）,血糖(mmol/L) HbA1c(%) 血压(mmHg) BMI(kg/m2) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(calculated),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 1.1 1.10.9 4.0,理想 尚可 差,目前的糖尿病治疗往往不能有效控制血糖,1Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:9097. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28.,美国 (NHANES)3,HbA1c 7%,37%,63%,欧洲 (CODE-2)4,HbA1c 6.5%,31%,69%,加拿大 (DICE)2,HbA1c 7%,51%,49%,中国 (CODIC-1)1,HbA1c 6.5%,不明确持久血糖控制的确切意义，未正确监测血糖（HbA1C）,缺乏积极的治疗模式,未用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进联合治疗,糖尿病治疗中存在的障碍,2型糖尿病治疗的新趋势,早期联合治疗 治疗程序和路径的细化,新理念一 -早期联合治疗!,-2005全球专家共识,2型糖尿病治疗的4个阶段,7,6,9,8,HbA1c (%),10,OAD* 单药治疗,饮食、运动,OAD 联合治疗,OAD + 基础胰岛素,OAD 单药剂量上调,糖尿病病程,OAD + 每日多次胰岛素治疗,糖尿病的传统阶梯式治疗模式,HbA1c = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1c = 7%,*OAD = 口服降糖药,传统治疗模式的缺陷,没有强调具体的血糖控制目标如糖化血红蛋白等,导致血糖不达标的时间较多 即使是短期的血糖升高也会带来引起并发症的危险13 患者需要更积极的治疗从而更早地达到血糖控制目标,微血管并发症,心梗,发生率/ 1000 病人年,平均 HbA1c (%)水平,20,40,60,80,5,6,7,8,9,10,11,0,0,正常l HbA1c 水平,1EDIC Group. JAMA 2003; 290:21592167. 2EDIC Group. JAMA 2002; 287:25632569. 3Nathan DM, et al. N Engl J Med 2003; 348:22942303.,上调单药至最大推荐剂量并不一定有益,胃肠道副反应,推出治疗患者 (%),0,2,4,6,8,10,500,1000,1500,2000,2500,HbA1c,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,500,1000,1500,2000,2500,与安慰剂相比HbA1c的改变 (%),0,二甲双胍剂量 (mg),Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491497.,二甲双胍剂量 (mg),OAD + 基础胰岛素,OAD + 每日多次胰岛素注射,饮食/运动,OAD* 单药,OAD 联合治疗,OAD 联合上调剂量,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,启动点:,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,积极的血糖控制模式：早期联合用药,*OAD = 口服降糖药,传统治疗与积极治疗的比较,联合