多发性硬化五制和七制.ppt

【资料】 28 岁时( 1822 年) 长途旅行后，参加一位挚友的葬礼，而后，阅读信函时出现视物不清，随后去爱尔兰休养，视力很快恢复，可能与旅途劳顿和过度悲伤有关。1826 年1 月再次出现视力下降后又自行缓解，1827 年11 月病情再度加重，出现复视，但不久又消失。随后又出现在凸凹不平的石子路上行走不便，下楼梯困难，肢体发僵，并相继出现感觉异常、尿潴留等。到1843 年须靠手杖保持身体平衡，直至1848 年12 月去世前的最后几年都是在轮椅上度过。 这是一份以患者角度详细记载的病例资料，来自Augustus dEste 公爵( 17941848 年) 的日记。,Demyelinating Diseases of the Central Nervous System,临床医学专业选修课神经病学,第六章 中枢神经系统脱髓鞘疾病,杨承芝 医学博士，教授，主任医师，硕士生导师 主要从事老年神经系统疾病研究 e-mail:md_ycz Tel.什么是脱髓鞘病 2. 多发性硬化的主要临床特征,本章重点,第一节 概述,1. 髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜。 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞 2. 髓鞘的生理功能 保护轴索 传导冲动 绝缘作用,一、什么是髓鞘,神经纤维：神经元的轴突被髓鞘和神经膜所包裹， 或仅为二者之一所包裹。 分类： 有髓纤维：被髓鞘和神经膜共同包裹 无髓纤维：仅被神经膜所包裹,中枢神经系统髓鞘模式图,1. 定义 一组以神经髓鞘破坏或髓鞘脱失为主、神经元胞体及其轴索受累相对较轻为特征的疾病。髓鞘脱失是其特征性病理表现。 分类 中枢神经系统脱髓鞘病 周围神经系统脱髓鞘病,二、什么是脱髓鞘疾病,神经脱髓鞘示意图,神经脱髓鞘示意图,正常髓鞘 的脱髓鞘病,原发性,继发性,多发性硬化 视神经脊髓炎 同心圆硬化 急性播散性脑脊髓炎,缺血性卒中、 CO中毒、射线、渗透压改变、营养缺乏、脑外伤、肿瘤等,髓鞘发育障碍性疾病,常染色体隐性遗传：异染性脑白质营养不良 X染色体连锁遗传：肾上腺脑白质营养不良,三、中枢神经系统脱髓鞘病分类,1.获得性,2.遗传性,第二节 多发性硬化 Multiple Sclerosis, MS,发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万,MS主要临床特点,多发性硬化（Multiple Sclerosis， MS）是一种以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫病 。,CNS散在分布的多发 病灶：脑室周围白质、 视神经、脊髓、脑干 和小脑。 症状体征空间多发性 &病程时间多发性,一、概念,硬化：是病理概念，指 CNS在炎症脱髓鞘基础上，由于胶质增生等修复过程而于局部形成硬化斑块。,MS的发病率与环境、人种有关 爱斯基摩人/西伯利亚雅库特人/非洲版图人 /吉普赛人 不罹患MS,二、流行病学,发病率: 北欧北美加拿大南部新西兰约30-60/10万 南美南欧中东约5-10/10万 亚洲&非洲5/10万,中国预测为2:10万，面对较大的人口基数，MS仍是严峻问题,MS的世界分布,流行病学: MS患者脑脊液或血清中多种病毒抗体滴度升高，如HHV-6、ERV、HSV、VZV、CMV等,迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病,病毒学动物模型：感染Theiler病毒大鼠, 临床特点与组织病理学特征与MS惊人相似,1. 病毒感染,三、病因&发病机制,尽管MS患者脑脊液或血清中多种病毒抗体滴度升高，也有从病变组织中分离出某些病毒样颗粒，但未获得满意复制,分子模拟机制 (molecular mimicry),某些病毒的氨基酸序列可能与神经髓鞘蛋白组分&少突胶质细胞的氨基酸序列相同或极相近 T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应脱髓鞘病变,2. 自身免疫反应,病因&发病机制,免疫应答,2. 自身免疫反应,病因&发病机制,用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠，造成MS实验动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠, 也可引起EAE,激活的T细胞通过BBB后与靶抗原结合可引起炎症反应 局部免疫事件使大量B细胞进入CNS，并向浆细胞转化，发挥体液免疫作用 CSF-IgG指数升高、OB-IgG带出现,自身免疫与MS的脱髓鞘过程,MS有一定程度的家族聚集现象,基因组研究提示：MS的发病依赖于多个基因独立的或累积的效应，每个基因发挥各自的作用,3. 遗传因素,病因&发病机制,爱斯基摩人/西伯利亚雅库特人/非洲版图人/吉普赛人不罹患MS 生活在北美的日本人和中国人MS发病率低，当地北美人是其10倍东西方MS发病率与发病类型存在较大差异,流行病学研究： MS的遗传易感性与民族和环境有关,MS发病率随纬度增高而呈增加趋势,4. 环境因素,病因&发病机制,MS发病率与气候是否寒冷有关,复发主要为中枢神经系统(CNS)的急性炎性脱髓鞘 进展则主要反映了慢性脱髓鞘、胶质增生和轴索丢失 缓解可能是因为炎症消退、离子通道重新分布以及髓鞘再生,损伤和修复间的平衡决定了MS的进展,病因&发病机制,病因&发病机制,5. 缓解复发的可能机制,脑&脊髓冠状切面: 粉灰色 分散的形态各异脱髓鞘病 灶, 直径120mm, 半卵圆中 心&脑室周围, 侧脑室前角 最多见 早期: 缺乏炎性细胞反应, 病灶色淡边界不清, 称影斑 (shadow plaque) 我国急性病例多见软化坏 死灶, 呈海绵状空洞, 与欧 美典型硬化斑不同,大脑白质脊髓脑干 小脑视神经&视交叉,四、病理,局灶性/散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸润, 反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,病理,MS临床特点,1. 发病年龄多在2040岁 2. 男女患病比1:2 3. 亚急性起病多见，少数急性&慢性起病 4. 临床表现复杂多样，体征多于症状 5. 多数临床表现呈空间和时间多发性,五、临床表现,空间多发性：病变部位的多发,时间多发性：缓解-复发的病程,1个肢体无力麻木刺痛感 单眼突发视力丧失视物模糊&复视, 平衡障碍 膀胱功能障碍(尿急或不畅) 急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失 持续数天数周消失, 缓解期数月数年,1. 首发症状,临床表现,2. 复发,感染可引起复发 女性分娩后3个月易复发 体温升高能使稳定的病情暂时恶化 复发次数可多达10余次或更多, 多次复发后无 力僵硬感觉障碍肢体不稳视觉损害&尿失禁 可愈来愈重,临床表现,3. 常见的症状体征,临床表现,(1) 肢体无力,下肢比上肢明显，偏瘫/截瘫/四肢瘫，常见不对称瘫痪 腱反射早期正常，可发展为亢进 腹壁反射消失 病理征（+）,3. 常见的症状体征,临床表现,(2) 感觉异常,浅感觉障碍：肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感、尖锐或烧灼样疼痛、定位不明确的感觉异常 深感觉障碍 Lhermitte征：颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散大腿&足(颈髓受累征象) MS特征性症状之一,眼肌麻痹+ 眼震（多水平或水平+旋转）,复视 约占1/3 病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合征,3. 常见的症状体征,临床表现,(3) 眼部症状,急起单眼视力下降, 或两眼先后受累， 常缓解-复发, 数周后可恢复,早期可见视乳头水肿或正常，后期视神经萎缩,1.若单纯累及MLF: a.前核间性眼肌麻痹（MLF上行纤维）： 病侧眼球不能内收，对侧眼球可以外展，会聚功能及双眼向病侧运动正常。 b.后核间性眼肌麻痹（MLF下行纤维）： 病侧眼球不能外展，对侧眼球可以内收，双眼向健侧运动正常。 2.若累及PPRF，则引起向病灶侧凝视麻痹（双眼都向着健侧）。若同时累及对侧已经交叉的MLF上行纤维，则产生典型一个半综合征（病侧眼球水平固定，对侧眼球可以外展）:即病侧眼球内收外展均不能，加健侧眼球内收不能。,3. 常见的症状体征,临床表现,半数病例共济失调 Charcot三主征(眼震意向震颤吟诗样语言) 仅见于部分晚期患者,(4) 共济失调,指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。 持续数秒至数分钟不等 过度换气、焦虑或维持某种姿势可诱发 常见强直（痛性）痉挛感觉异常构音障碍 共济失调癫痫疼痛不适等, 但极少以首发症状出现,临床表现,3. 常见的症状体征,(5) 发作性症状MS特征性症状之一,3. 常见的症状体征,临床表现,(6) 精神症状 多为抑郁易怒脾气暴躁 部分出现欣快兴奋淡漠嗜睡强哭强笑反应迟钝 重复语言猜疑迫害妄想记忆认知减退等,3. 常见的症状体征,临床表现,膀胱功能障碍：尿频、尿急、尿失禁、尿潴留 男性性功能障碍 神经电生理证实, MS可合并周围N损害, 如PN 多发性单N病 可伴有其他自身免疫性疾病：风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等,(7) 其他症状,3. 常见的症状体征,临床表现,失语症 偏盲 锥体外系运动障碍 严重肌萎缩&肌束颤动,MS极罕见的症状, 可作为除外标准,MS临床特点,要点提示,眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存提示为脑干病灶, 是高度提示MS的两个体征,患者的体征多于症状, 患者主诉一侧下肢无力、走路不稳和麻木感, 检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski征,【资料】 Augustus dEste 公爵的日记 28 岁时( 1822 年) 长途旅行后， 参加一位挚友的葬礼，而后，阅读信函时出现视物不清( 临床表现-视神经炎可能) , 随后去爱尔兰休养, 视力很快恢复( 自发缓解) , 可能与旅途劳顿和过度悲伤有关( 诱因) 。1826 年1 月再次出现视力下降后又自行缓解( 复发-缓解), 1827 年11 月病情再度加重, 出现复视, 但不久又消失( 复发-缓解)。随后又出现在凸凹不平的石子路上行走不便, 下楼梯困难, 肢体发僵( 痉挛性截瘫可能) , 并相继出现感觉异常、尿潴留等。到1843 年须靠手杖保持身体平衡, 直至1848 年12 月去世前的最后几年都是在轮椅上度过。 - 临床特点和疾病的转归,临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关,临床表现,MS分类示意图,MS分类示意图,CSF单个核细胞(MNC)轻度增多 &正常(一般50106/L 50106/L应考虑其他疾病而非MS 约40%MS病例CSF-蛋白轻度增高,可为MS临床诊断提供重要证据 为其他方法无法取代,1. 脑脊液(CSF)检查,六、辅助检查,(2) IgG鞘内合成检测 MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成,CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标) CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb,IgG指数0.7提示鞘内合成, 约70%MS患者(+),CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,CSF-IgG寡克隆带(OB) (IgG鞘内合成定性指标) 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术 OB阳性率达95%,(2) IgG鞘内合成检测,CSF-OB并非MS特有 Lyme 病神经梅毒亚急性硬化性全脑炎 HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,同时检测CSF & S CSF-OB(+), S-OB() 才支持MS诊断,(2) IgG鞘内合成检测,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,视觉诱发电位(VEP) 脑干听觉诱发电位(BAEP) 体感诱发电位(SEP) 50%90%的MS患者可有一&多项异常,MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长, 波幅降低,2. 诱发电位,辅助检查,大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI 高信号 多位于侧脑室体部 前角&后角周围 半卵圆中心胼胝体, 或为融合斑 可有强化,3. MRI检查,图10-1 MS患者MRI显示脑 室周围白质多发斑块并强化,辅助检查,图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,3. MRI检查,辅助检查,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,辅助检查,3. MRI检查,目前国内已有MS诊断标准 Poser(1983)MS诊断标准可简化如表10-2: McDonald(2001) MS诊断标准可简化如表10-3: McDonald(2010) MS诊断标准可简化如表10-4:,1. 诊断,七、诊断&鉴别诊断,缓解-复发的病史+症状体征提示CNS一个以上 的分离病灶 是长期以来指导临床医生确诊MS的准则,表10-2 Poser 诊断标准(1983),诊断&鉴别诊断,1. 诊断,表 10-3 McDonald 诊断标准(2001),McDonald 诊断标准之说明： 1.发作：指神经功能障碍持续24小时以上，可为主观感觉或回忆资料，需除外体温升高、感染所致的假发作。第1次发作开始至第2次发作开始的间期至少30天。 2.临床证据：指症状体征，强调客观证据。 3.CSF指标：脑脊液中寡克隆IgG带或IgG指数升高。 4.MRI空间多发性（1个脊髓病灶相当于1个大脑病灶）：符合以下任意3项：1个Gd强化病灶或9个长T2信号病灶；至少1个幕下病灶；至少1个近皮层病灶；至少3个室旁病灶。 5.MRI时间多发性：若发病3个月后首次MRI扫描，显示与初始症状无关的非责任病灶强化；或无强化病灶，3个月后复查示强化病灶或出现新的T2病灶；若发病3个月内首次MRI扫描，于发病3个月后复查MRI示新的强化病灶；若无强化病灶，再于首次MRI扫描后3个月后进行第3次复查，示新T2病灶或强化病灶。,表 10-4 McDonald 诊断标准(2010), DIS（Dissemination of lesion in space）病灶的空间多发/分布/播散 DIT（Dissemination of lesion in time）病灶的时间多发/分布/播散,核心术语,临床孤立综合征 （clinically isolated syndrome, CIS),指首次发生的、单时相的、单病灶或多病灶的炎性脱髓鞘综合征。 病变在时间和空间上均为孤立； 病变在时间上孤立发生，而空间上可以多发； 病变在同一部位反复发生，即空间上是孤立的，而时间上多发。,我国建议的MS诊断标准,摘自：王维治主编神经病学，人民卫生出版社,补充内容,MS的诊断与分类标准北京MS协作研究组,一、MS定义中的“多发”含义： 1. 时间上多发，指2次或2次以上发作 2. 空间上多发，指中枢神经系统白质有2 个或2个以上部位病变,补充内容,MS的诊断与分类标准北京MS协作研究组,二、有关概念： 1. 发作、复发： 神经病学功能障碍表现为一种或多种临床表现（症状和/或体征），持续24h以上为1次发作，可以仅为主观感觉或仅为患者回忆。 疾病活动的急性发作是指新病灶的出现或老病灶的重新活跃。 病理上或MRI上的新和老病灶在临床上不一定有或曾有过相应的症状和体征，这种病灶称之为亚临床病灶。,MS的诊断与分类标准北京MS协作研究组,二、有关概念： 2. 缓解： 2次发作必须累及中枢神经系统不同部位，1次缓解持续至少1个月。 若疾病持续进展而无缓解和恶化，则必须持续6个月以上才能认为是MS。,MS的诊断与分类标准北京MS协作研究组,二、有关概念： 3. 不同部位的病变： 大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓和视神经各算一个部位。 不同的症状和体征不能用单一病灶来解释，称之为不同病灶。,MS的诊断标准北京MS协作研究组,好发于儿童 常发生于感染或疫苗接种后 较MS起病急，病情凶险，病程短 常伴发热、剧烈头痛或神经根放射痛、脑膜刺激征、精神异常、意识障碍等 无缓解复发病史,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 急性播散性脑脊髓炎,颇似亚急性进展的 脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别,进展缓慢的脑干胶质瘤,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(2) 脑干胶质瘤,脊髓病&脑病 MRI多发白质病变 流行病史可资鉴别,Lyme病的MRI,T2,T2,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 神经莱姆病,CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损 类似MS斑块 但CSF无OB 病情不缓解,2例淋巴瘤的MRI影像,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(4) 大脑淋巴瘤,Balo同心圆性硬化(concentric sclerosis of Balo) Balo病, 少见, MS变异型 特异性病理改变: 大脑白质脱髓鞘病变,病理特点: 脱髓鞘&正常髓鞘相间 形成整齐的同心圆状(如树木年轮) 镜下: 小静脉周围淋巴C浸润,同心圆性硬化,治疗可试用 皮质类固醇激素,多数病例仅存活数周至数月,患者多青壮年, 亚急性起病 首发症状: 精神智能障碍, 如沉默寡言淡漠反应 迟钝无故发笑&重复语言 轻偏瘫失语眼外肌麻痹眼球浮动&假性球麻痹 可见轻偏瘫肌张力增高&病理征等,同心圆性硬化,临床表现,洋葱头样&树木年轮样 直径1.5 3cm, 脱髓鞘区 与相对正常髓鞘区相间,MRI显示,同心圆性硬化,同心圆硬化 MRI表现: 环型同心圆 强化 FLAIR更著,MRI显示,同心圆性硬化,1. 药物治疗,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化&缓解期复发 晚期对症&支持疗法, 减轻神经功能障碍带 来痛苦,治疗,目的,抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 加速急性复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用,甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法 成人中重症复发病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注, 35d一疗程, 泼尼松1mg/(kg.d)p.o, 4-6周逐渐减量,泼尼松 80mg/dp.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d减10mg, 1疗程46w(发作较轻病人),(1) 皮质类固醇,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,IFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效,IFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用 药批准在美国&欧洲上市,IFN- b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 IFN-b1b缺少一个糖基, 17位由丝氨酸取代半胱氨酸,免疫调节作用 抑制细胞免疫,(2) b-干扰素疗法,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,耐受性较好 发生残疾较轻,IFN-b1a (Rebif)治疗首次发作MS: 22mg & 44mg, 皮下注射, 12次/w,IFN-b1a (Rebif)确诊的RRMS: 22mg, 23次/w,(2) b-干扰素疗法,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,IFN-b1b可引起注射部位红肿触痛, 偶引起局部坏死 血清转氨酶轻度白细胞减少&贫血, 妊娠应立即停药,IFN-b1a & IFN-b1b 通常需持续用药2年以上 用药3年疗效下降,IFN-b1a可引起注射部位红肿疼痛肝功能损害, 严重过敏反应如呼吸困难,常见副作用: 流感样症状 持续2448h, 23mon后通常不再发生,(2) b-干扰素疗法,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,国际MS协会推荐,(3) 醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate),是人工合成的亲和力天然MBP的无毒类似物 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法,20mg/次/d, 皮下注射,注射部位可产生红斑, 约15%病人注射后出现 暂时性面红呼吸困难胸闷心悸&焦虑等,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,Glatiramer acetate & IFN-b 作为MS复发期首选治疗,23mg/(kgd)p.o 可降低MS复发率 不影响残疾的进展,(4) 硫唑嘌呤(azathioprine),治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,0.4g/(kgd)35d 降低RRMS复发率疗效肯定 宜复发早期应用 根据病情加强治疗1次/mon, 0.4g/(kgd), 连续36mon,(5) 大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg),治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,治疗方法尚不成熟, 皮质类固醇无效,可显著减轻病情恶化, 继发进展型疗效尤佳 临床中等疗效时毒性很小,可抑制细胞&体液免疫, 具有抗炎作用 慢性进展型+中-重度残疾MS患者,MTX 7.5mg/w, po, 治疗2年,(1) 氨甲蝶呤(methotrexate, MTX),治疗,1. 药物治疗,继发进展(SP)型MS,环磷酰胺 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS,(2) 抗肿瘤药 硫唑嘌呤(azathioprine) 环磷酰胺(cyclophosphamide) 可拉屈滨(cladribine) 米托蒽醌(mitoxantrone),