妥泰治疗癫痫的方法与不良.ppt

前 言,妥泰（Topamax）或称托吡酯(Topiramate, TPM)是一广谱、高效、安全的抗癫痫新药。 1995年、1997年、1999年先后在英、美、中上市 全球已有200万以上患者患者安全使用经验 我们有1000例以上患者的应用妥泰进行加用或单药治疗的使用经验,主要内容,妥泰的使用方法 妥泰加用治疗及单药治疗癫痫的有效性 妥泰不良反应及其对策,TPM是吡喃果糖氨基磺酸酯 具有阻滞Na+ 通道，增强GABA介导的抑制作用，阻断Glu介导的神经兴奋作用，影响Cl-膜运转及Ca2+通道阻滞等的多重作用机制 具有良好的药代动力学特性 为广谱、高效、安全、使用方便的新一代AED,妥 泰,TPM重要的临床药代动力学参数,吸收迅速（Tmax2h） 生物利用度高(80%)，不受食物影响 血浆蛋白结合少（13%17%） 线性药代动力学 主要经肾原型排出（80 %）不被广泛代谢 半衰期长（成人19-23h,小儿15.4h)，适宜bid给药 药物间相互作用少 肾功正常者4d可达稳态浓度,妥泰加用治疗,妥泰加用治疗,主要用于难治性癫痫 其他AEDs疗效不满意 其他AEDs不良反应较重时 注意TPM与其他AEDs之间相互作用,妥泰加用治疗病例入组标准,诊断符合ILAE 1981年癫痫发作及1989年癫痫和癫痫综合征的国际分类的定义 符合难治性癫痫诊断标准或经AEDs正规治疗仍有每月1次以上发作者 血、尿常规、肝肾功能正常 观察时间：加量期2个月，稳定期3个月或以上,排除标准,非癫痫发作者，如假性发作，或有可能治疗的发作的病因（如代谢紊乱、中毒、活动性感染、占位病变、恶性病变等）者； 服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂，或可能导致肾结石的药物；或有肾结石史者； 正在妊娠或研究中可能妊娠的妇女； 接受其他实验用药者； 正在服用“中成药”治疗癫痫的患者；,妥泰使用方法,加用治疗组临床资料,共观察93例，男55例，女38例 年龄1.565岁，平均26.5岁 病程8个月28年 原有用药：1种41例；2种27例，3种或以上25例,TPM加用治疗组临床疗效,妥泰加用治疗不良反应,*小儿体重不增不 减未计在体重减轻之内,妥泰的单药治疗,妥泰单药治疗入选病例标准,诊断符合ILAE 1981年癫痫发作及1989年癫痫和癫痫综合征的国际分类的定义 年龄在2岁以上 回顾基础期3个月平均每月发作1次或以上；病程3m者平均月发4次或以上 尿常规、肝、肾功能正常 未曾用过AED或已停药在半月以上,妥泰单药治疗组,共235例，男150，女85 年龄8m72岁 14岁及以下161例（7.4 3.2) 14岁以上74例（25.317.4) 病程1月24年，平均3019.6年 SPS 35例，CPS 26例，GTCS 4例, sGTCS 115例，AB 13例，LGS 例，WS例，FC例 最佳剂量 儿童 3-4mg/kg.d 成人 100-200mg/d,单药治疗各年龄组疗效,单药治疗各种发作类型疗效,妥泰单药治疗的不良反应,96/235例（40.9%）有不良反应 与CNS有关52/235（22.13%） 消化系统19/235（8.09%） 体重改变13/235（5.53%） 泌汗障碍28/235（11.9%） 其他 WBC1例，皮疹2例，脱发1例 反应多在加量中、后期出现，多数较轻,妥泰的使用方法,妥泰加用治疗,对其他AEDs无效的多型癫痫 加用TPM一般采用常规加量法，发作频繁者可用增速加量法 加量速度、使用剂量宜个体化 TPM加量期及稳定期原药不变 完全控制3月以上时方可考虑减少原药用量或转变为妥泰单药治疗,TPM对其他AEDs的影响,PHT 有轻微代谢抑制作用，可提高PTH 的血浓度 一般无需调整PTH剂量 如出现PHT相关毒性反应，PHT宜减量 停用TPM时注意检测PHT剂量 VPA 清除率轻度升高，血药浓度降低（11%），一般无需调正剂量 CBZ 、PB/PRM 无明显影响,其他AEDs对TPM的影响,CBZ 、PHT TPM血浓度较单用时明显下降，分别为40%及48% 撤除CBZ、PHT呈TPM单用时，TPM浓度会升高，宜适当减量 VAP TPM血浓度中度下降（17%），停用VPA时，TPM浓度升高，宜适当减量或不变 PB/PBM TPM清除率不变，无需调整剂量,妥泰加量速度及使用剂量 宜个体化,下列情况宜减慢加量速度,出现较严重的不良反应 出现言语障碍，精神运动过于兴奋或抑制、神经质 泌汗障碍，体温升高 影响工作、学习、生活 效果显著，发作已获控制,下列情况可加快加量速度,发作频繁需尽速控制发作者 癫痫状态，在应用其他AEDs未能控制者 发作频繁所导致的不良后果快速加量所致药物副反应的不良后果者 无学习、工作任务者,几种加量速度及其适应证,常规匀速加量法（上楼梯法）：一般病人 特快加量法（乘电梯法）：癫痫状态及频发者 先快后慢法（电梯+上楼梯法）：频发者 快速加量法（快步上楼法）：小儿、频发 延缓加量法（常规匀速延缓）：有较明显副反应时或已完全控制时,快速加量可行性的举例,HSV脑炎癫痫状态病例 一例PKC病人8天内由25mg200mg West 综合征一月内加至目标剂量 一例一次750mg无显著不良反应,使用剂量宜个体化,通常有效剂量：成人100200mg/d；儿童36mg/kgd 小于目标剂量：已获控制；严重副反应 大于目标剂量：未能控制又无明显副反应,加用治疗转变为单药治疗,加量期及稳定期原药不变，不急于转变 转变为单药治疗的条件 病情稳定，发作完全控制达3个月 转变方法 每周减一种原药的1/6，若无发作直至减完 稳定3个月后，再减去第二种原药 原药2种或以上先减与妥泰不匹配或副作用大的药物 撤原药至一定程度时复发，原药恢复至撤药前或复发前剂量 撤除CBZ 、PHT时TPM浓度升高，宜减量,妥泰单药治疗,新发病者，多型癫痫均可首选TPM单药治疗 加量速度及目标剂量宜个体化 单药治疗无效或未完全控制时可与其他AEDs合并应用,TPM合并用其他AEDs及方法,TPM达足量后无效 或未能完全控制 因TPM的不良反应无法加至目标有效剂量 应选择与TPM相匹配的其他AEDs 所加用的药物应按其本身常规用法加量,停 药,方法与其他传统AEDs相同 服药控制在3年以上无发作。有脑部损害、顽固性癫痫、月经初潮或青春期宜推迟 EEG无痫样发放 每23个月减去1/6，1218个月减完 合并用药时先减其他药，最后减妥泰 在减量过程中复发，此时宜加量至减前或发作前用药量,肾功能不全者妥泰的应用,肾功能不全可使TPM清除率降低 中度损害清除率降低 42% 重度损害清除率降低 54% 中-重度肾功损害TPM剂量减半 TPM采用常规或延缓加量法，小剂量开始,肾功能不全者妥泰的应用,血液透析对TPM的清除率有影响 较肾功正常者快46倍 血液透析时TPM应追加剂量 据透析持续时间、透析系数及肾清除率进行调整,肝功不全者妥泰的应用,妥泰80%经肾排出，20%由肝清除 中、重度肝功损害TPM清除率减少26%，清除半衰期延长36% 一般无需调整TPM剂量或适当减量,老年人妥泰的应用,67岁以下的正常人TPM的清除率与年龄无明显关系 老年性癫痫患者注意年龄相关的肾功改变对药物清除率的影响 老年患者主要根据肾功情况调整TPM剂量,儿童妥泰的应用,与成人相比，儿童TPM血浆清除率较高，半衰期较短 伴用诱导剂 TPM清除率 TPM半衰期 有 高52% 7.5h 无 高48% 15.4h 相同的mg/kg剂量水平，儿童比成人的TPM血浆浓度低约33% 婴儿血浆清除率较成人高34倍 儿童TPM用量mg/kg较成人高,药物避孕妇女TPM的使用,大于200mg/d时可降低避孕药的效果,可能致避孕失败 需避孕的癫痫患者使用TPM时，宜采用器具避孕或加大避孕药的用量,心脏病患者TPM的使用,可使地高辛清除率升高13%，血浓度下降12% 与妥泰合用时应监测地高辛浓度,妥泰的不良反应及其对策,妥泰不良反 应的管理要则,妥泰的不良反应较轻，且多为暂时性，应十分重视病人的不良反应，处理好它是提高疗效和病人生活质量、增加依从性的重要方面 妥泰的不良反应主要出现于加量期第12个月时，多可逐渐减轻，不要急于减药或停药，较重者可减缓加量速度 加用治疗出现不良反应率较单药治疗高，尽量避免与多种AEDs合用，提倡单药治疗或病情稳定后转换为单药治疗,体重减轻的管理,选择合适的病例 改善患者食欲：可用多餐法、辅助药物、改进饮食等 体重减轻过于明显时，减缓加量速度或减少用量 可与使体重增加的AESs（如VPA）合用,泌汗障碍的管理,及时发现少汗或无汗的不良反应 * 面潮红、低热、烦躁、皮肤干燥、发烫、起汗疱、 盐粒样物、 严重时可有高热、惊厥 * 随环境温度变化