儿童白血病.ppt

儿童白血病特点及药物治疗,急性白血病的诊断 儿童常见的急性白血病有两种： 一、急性淋巴细胞性白血病(ALL) 二、急性髓细胞性白血病(AML) 或 急性非淋巴细胞性白血病(ANLL),急性白血病的诊断 急性淋巴细胞性白血病(ALL) 形态学分型: L1, L2, L3。 如: ALL(L1) 免疫学分型: 可分别B细胞、T细胞 ALL及其亚型。 细胞遗传学分型: 染色体易位、数目 异常等。 如t(9;22),急性白血病的诊断 急性髓细胞性白血病(AML) 急性非淋巴细胞性白血病(ANLL) 形态学分型: M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7。 如: AML(M2) 免疫学分型: CD13, CD14, CD15, CD33, CD34 等。 细胞遗传学分型: 染色体易位、数目异常等。 如t(8;21), t(15;17),急性白血病的诊断 白血病的形态学、免疫学和细胞遗传 学分型简称为MIC分型(morphology, immunology, cytogenetics)， 其主要的 临床意义是更能准确诊断和判断预后，制定 相应的治疗方案。,急性白血病的治疗 白血病 （强度相对弱）化疗/放疗（强度大) 肿瘤负荷 肿瘤负荷 骨髓抑制 骨髓造血功能丧失 造血恢复 造血干细胞移植 造血重建 肿瘤负荷 免疫重建 长期存活 长期存活,急性白血病的治疗 儿童急性白血病不同治疗方法的长期无病生存率对比 化疗 Allo SCT* 非高危急淋 70-90% 70% 高危急淋 10-60% 40-60% 急非淋 5-80%* 40-60% *异基因干细胞种植 *指高强度化疗后的长期无病生存率,急性白血病的治疗 因此，儿童急淋（ALL）除少数高危病例外无需做干细胞移植 部分急非淋（AML）由于强化疗效果好也不必做移植，如M3/t(15;17), M2b/t(8;21), M4Eo/inv(16)以及有较多Auer小体的M1、M2。 预计化疗的治愈率40-50%者做移植,急性白血病的治疗 化疗的费用： 非高危急淋（共2年）：约8-11万元 急非淋（M3除外）（共半年）：约12-18万 急非淋M3：约5万元 我院近年总结了用“经济方案”治疗儿童非高危急淋，初步结果总费用约3-4万元，5年无病生存率达到72%（比标准方案略低），为低收入家庭提供了治疗的机会。,急性白血病的治疗 小结: 一、儿童白血病可治疗，随着医学的进步， 已从不治之症变为可治之症，治愈率 肯定还会进一步提高。 二、必须要用正规的治疗方案，而且是儿童 的治疗方案 三、治疗儿童白血病多数不需要干细胞移植。 四、成功治疗白血病需要多方面配合。,细胞周期,M 分化 G2 死亡 G1 G0 M期: 有丝分裂期 G0期: 休止期 S G1期: DNA合成前期 S期: DNA合成期 G2期: DNA合成后期,急性淋巴细胞白血病(ALL)常用药物,糖皮质激素: 强的松, 甲基强的松龙, 地塞米松 蒽环类: 柔红霉素,阿霉素,去甲氧柔红霉素,米 托蒽醌 烷化剂: 环磷酰胺 生物碱: 长春新碱 酶: L-门冬酰胺酶 抗代谢药: 阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巯基嘌呤,急性淋巴白血病药物治疗,Prednisone 60mg/m2.d Dexamethasone 6-15mg/m2.d, 用量根据天数而定 作用：抑制胸腺嘧啶核苷掺入到淋巴细胞DNA中，阻 止细胞进入S期，使淋巴细胞溶解。 副作用：用量大，cushing、高血压、高血糖、骨质 疏松、水钠储留等不少见，但多数能过关。 长春新碱（VCR） 1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI 作用: 抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体形成，使有 丝分裂停止，作用于M期。 副作用：主要为神经毒，无力、足下垂、肠麻痹，与抑制神经细胞微管蛋白有关。外渗引起组织坏死。,急性淋巴白血病药物治疗,蒽环类:DNR、ADM、MA、IDA等， 抑制DNA的合成，阻止细胞从G2期进入M期，主要的毒副作用是心脏毒性。 急性心脏毒性反应：与累积剂量无关，主要是心电图改变和心率失常，多能逆转。 慢性心脏毒性反应，与累积剂量有关，表现为左心功能下降，最后死于心力衰竭，多数不可逆。 预防心脏毒性的措施是减慢滴注时间，不要超过累积用量。 现代儿童ALL的治疗方案中已将DNR的累积量从过去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少见。,急性淋巴白血病药物治疗,环磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PI CTX是ALL常规化疗药，经肝脏代谢变成有活性的磷酸胺氮芥，是细胞周期非特异性药物，但G1晚期及S期更有效。 毒副反应是骨髓和免疫抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发、不育。 出血性膀胱炎是有CTX的代谢产物丙烯醛引起，水化尿液可预防：3000ml/m2。 必须要与止吐药一起用：5HT3受体拮抗剂。 累积量不要超过200mg/kg,急性淋巴白血病药物治疗,L-门冬酰胺酶 门冬酰胺对正常细胞来说不是必须氨基酸，但对淋巴细胞白血病细胞是必须氨基酸，必须由外界供给，L-ASP分解门冬酰胺，使肿瘤细胞“饿死”。 L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d给药。 主要不良反应是过敏、胰腺炎、糖尿病和肝脏合成白蛋白和凝血因子减少。,急性淋巴白血病药物治疗,Ara-C 常规剂量是100-150mg/m2.次 PI或SC 中大剂量是1-3gm2.次 q12h 经胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为活性产物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干扰S期细胞的DNA合成。主要副作用是骨髓抑制，呕吐和神经毒性，神经毒性更多地发生于大剂量用药时，特别是累积剂量大于48g/m2。,急性淋巴白血病药物治疗,MTX 用量大，2-5g/m2 常与6MP联用 叶酸 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶核苷酸 DNA 作用于细胞S期 剂量大，能通过血脑、血睾屏障，克服耐药。 毒副作用： 对更新快的细胞影响大，骨髓细胞、口腔黏膜细 胞、胃肠道、皮肤等。沉积于肾小管引起肾衰。 同时碱化水化尿液，减少肾沉积，促进排泄。 四氢叶酸解救,急性淋巴白血病药物治疗,化疗药物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的药物，也有作用于多个细胞周期的周期非特异性药物，可从各个阶段消灭癌细胞。 利用周期特异性的特点，更多地杀灭癌细胞。 如Ara-C，作用于S期，同时能延缓细胞从G1期进入S期，Ara-C半衰期短，约12分钟，当其作用解除后细胞同步进入S期，这时再给药可杀伤更多细胞，如联合其它S期特异性药物如6MP，效果更好。,急性淋巴白血病药物治疗,儿童ALL该怎样治疗?什么才是最佳的治疗方案? 50年代单用Pred，可获得50%的缓解率，随后Pred+VCR（VP）联合治疗达到90%的缓解率，但最后都复发，这对于儿童来说是没有任何意义的，儿童治疗的目的是治愈。 联合化疗可增加治愈率 加CTX5年无病生存率从31%提高到83% 加L-ASP5年无病生存率从31%提高到71% 加DNR5年无病生存率从47%提高到67% 用HDMTX5年无病生存率从64%提高到82%,急性淋巴白血病药物治疗,1999年国内中华儿科杂志的试行方案 诱导: VDLP 巩固: CAM 髓外预防:HDMTX+6MP 早期强化:VDLP-EA 维持:MTX+6MP,VP 强化:COAP, VDLP, HDMTX+6MP (多次) 总疗程:3-4年 缺点:疗程过长,费用大,疗效并无提高,似过度治疗 虽然如此无可否认对规范国内的治疗起到重大作用,儿童ALL治疗方案组成,BFM2002方案 Pred VDLDex CAM HDMTX+6MP VALDex CAM MTX+6MP维持治疗 鞘内注射：MTX+Dex 必要时头颅放疗 整个治疗2年，我院费用8-10万元RMB。 化疗药费用不高，而支持治疗所需的费用占大部分。 感染防治，血制品，升白细胞（G-CSF）、层流床 等。 这是经过多个中心，多年的临床对照试验的结果，虽然不同地区、不同医院的方案有细小差异，但基本方案相同。,儿童ALL治疗方案组成,我院儿科首创国内儿童ALL经济方案 Pred VDex VDLDex HDMTX+6MP COADex 维持和强化 鞘内注射 整个治疗2.5年 费用3-4万元RMB 6年无病生存率70%，比标准方案稍低。 经济方案为低收入家庭提供了治疗方案 通过合理设计方案，减少并发症而减少治疗费用，但治疗强度减低，治愈率也稍有降低,急性淋巴白血病治疗现状及进展,pDFS 1.0 B组（86.0% ） 0.8 A组（83.9% ） C组（72.6%） 0.6 0.4 0.2 0 12 24 36 48 60 72 月 图. A、B、C三组的pDFS。Log-rank检验：A组与B组： P=0.605；A组与C组：P=0.320；B组与C组：P=0.187,急性淋巴白血病治疗现状及进展,各组住院化疗费用（万元）和年龄（岁） 中位年龄（范围） 中位费用（范围） A1组 4(113) 9.1(6.519.0) A2组 5(213) 9.3(7.913.7) B1组 5(213) 7.4(5.312.6)# B2组 8(314) 7.6(5.19.7) C组 3(113) 3.1(2.34.4)* 注：费用比较：C组与各组，*P0.0001；B2 组与A1或A2组，P0.002；B1组与A1或A2 组，#p0.002；年龄比较：C组与B2组， P0.002；A1组与B2组，P0.01。,急性髓性白血病（AML）常用药物,蒽环类：DNR、MA、IDA Ara-C HDAra-C 2-3g/m2.次 PI q12h 3天 剂量大，能克服耐药 足叶乙甙（VP16） 作用于G2期，靶点是DNA拓扑异构酶，诱导染色体断裂、姐妹染色体交换、染色体畸变及细胞死亡。常用量100-150mg/m2,PI 三尖衫碱（Har） 细胞周期非特异性药，常用量 3mg/m2 PI,急性髓性白血病（AML）常用药物,全反式维甲酸（ATRA） 25mg/m2.d 分次口服 1986年我国首次在临床上用ATRA治疗早幼粒细胞白血病（APL）并取得成功，ATRA能诱导t(15;17)阳性的APL细胞分化成熟，同时能改善APL患者的凝血功能，为减少APL患者的死亡率、提高治愈率开创了新纪元，是我国的一大贡献。 目前ATRA是治疗APL的必用药物，由于引入ATRA，使APL的治愈率达到80%以上。,急性髓性白血病（AML）常用药物,砷剂 三氧化二砷（As2O3，亚砷酸） 0.2mg/kg PI 四硫化四砷（As4S4，白血康） 口服 促进APL细胞分化，大剂量促进癌细胞凋亡 砷剂治疗起源于我国70年代的黑龙江，90年代总结对APL有效，是我国的又一大贡献。目前用于复发和难治性的APL。,AML的药物治疗,儿童AML的预后较ALL差，约占一半的患儿需做造血干细胞移植才能治愈，但部分低危或无法找 到合适配型的病例仍需通过药物化疗来达到治愈 目的。 什么是有效的药物？怎样的才是合理的方案？ 以前的治疗方案中包含了Pred、VCR，现在证明这些化疗药效用不高，反而增加了毒副作用。 有效的治疗主要是蒽环类、Ara-C、VP16、 Har。特别是方案中引入HDAra-C后，使预后大为改善。,AML的治疗方案组成,直到上世纪90年代,国内治疗AML是低强度治疗， 诱导：DA 巩固：DA、EA、HA、AT方案序贯化疗，至CCR二年 半后停药。 虽然有70%的缓解率，但最终绝大多数复发， 同样对儿童来说没有任何意义。,AML的治疗方案组成,90年代以来欧美几个大的治疗中心的临床研究均证实，治疗方案中加入HDAra-C，进行短疗程高强度的化疗（半年），能使治愈率达到50%，现在国内部分条件较好的医院已采用类似的治疗方案。 我们医院于99年在华南地区首先采用含HDAra-C的方案治疗儿童AML，取得53%的4年无病生存率，与国际上的治疗效果相同。,AML的治疗方案组成,我们的方案 诱导：DAE 巩固强化：HDAra-C + MA/VP16 3-4疗程 HAE 半年结束治疗 该方案于2004年已被广州儿童白血病接纳为标准的儿童AML化疗方案。,AML的治疗方案组成,该方案治疗强度极高， HDAra-C 2-2.5g/m2.次 PI q12h 3天 同时联合蒽环类等化疗， 骨髓抑制明显，需要良好的支持治疗： 清洁的环境，严格的护理措施，药物支持等： 抗生素，G-CSF，IVIG等，输红细胞，血小板等,AML的治疗方案组成,AML-M3（早幼粒细胞白血病） 诱导：ATRA + NVT 巩固强化：ATRA + MA/DNR 维持：MTX + 6MP + ATRA/白血康 特点是： ATRA诱导的同时进行化疗 ATRA除用于诱导期外，也用于巩固和维持期 5年无病生存率达80%以上。,并发症,影响白血病治疗顺利进行的关键因素是并发症。 费用，化疗延迟，死亡 主要是骨髓抑制引起一系列的并发症： 粒细胞缺乏招致感染 贫血 血小板减少引起的出血 其中感染引起的死亡占白血病死亡的50%，国内的细菌感染以G-杆菌为主 感染的防治措施除了清洁卫生、护理外，还有就是合理应用抗生素,并发症,细菌感染的抗生素应用原则： 经验用药 根据药敏调整 合理的经验用药很重要 经验用药的原则：根据本地区、本院和本科常见 的菌种、药敏制定。 我科每2-3年统计一次，制定出我科白血病儿童抗感染用药的原则。,2002美国IDSA颁布 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南,低危,高危,不需要万古霉素,口服,i.v,需要万古,环丙沙星 + 阿莫西林+克拉维酸 （仅适于成人）,头孢吡肟 头孢他啶 或 碳青霉烯类,单药治疗,双药联用,氨基糖甙类 + 头孢吡肟 抗假单孢菌青霉素 头孢他啶 碳青霉烯,万古霉素+,头孢吡肟 头孢他啶 碳青霉烯类 氨基糖甙类,35天后再评价,中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图 （T38.3+ANC500mm3）,指南的评价,头孢吡肟可用于轻中度肾功能衰竭或使用顺铂、环孢菌素和两性霉素B等肾毒性的化疗药物的患者 (CID 2002:347