杨瑜教授淋巴瘤诊疗进展.ppt

DLBCL的个体化治疗,P-MAR-2014.03-108 Valid Until 2016.03,专业资料，仅供医学药学专业人士参考,杨 瑜 福建省肿瘤医院,原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL),杨 瑜 福建省肿瘤医院,内容,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊断 PMBL的治疗 前利妥昔单抗时代：强化疗后序贯放疗 利妥昔单抗时代： 化疗方案的选择 放疗的作用是否依旧重要 自体干细胞移植是否还必须,内容,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊断 PMBL的治疗 前利妥昔单抗时代：强化疗后序贯放疗 利妥昔单抗时代： 化疗方案的选择 放疗的作用是否依旧重要 自体干细胞移植是否还必须,PMBL的发病情况,原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)上世纪80年代被人们认识， 2008年WHO将其归为DLBCL的一个独立亚型 PMBL占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13% 中位发病年龄为35岁 PMBL发生于年轻女性男性,Johnson PWM, Davies AJ.Hematologica. 2008;2008(1):34958.,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,PMBL具有独特的分子生物学特征,PMBL的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有 相同的关键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路,Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862.,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,9p+,PMBL 主要的信号通路异常,Mary Gerrard, et al. Blood 2013 121: 278-285,PMBL的诊断与治疗,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊断 PMBL的治疗 前利妥昔单抗时代：强化疗后序贯放疗 利妥昔单抗时代： 化疗方案的选择 放疗的作用是否依旧重要 自体干细胞移植是否还必须,PMBL的临床表现,PMBCL的临床特点为快速生长 的前纵隔大肿块 (常10cm)，并 且在局部产生压迫作用，出现呼 吸困难、咳嗽、吞咽困难、上腔 静脉阻塞 50%的患者有症状并且有上腔静 脉综合征，颈部静脉扩张，面部 水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶 尔手臂水肿 80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、 胸膜、胸壁、心包,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的诊断,PMBL的诊断需依据组织病理学，免疫表型，遗传学和临床特征 组织病理学：肿瘤细胞为中等到大细胞，胞质丰富，核仁明显，核分裂象多见。期间的纤维成分分割和挤压肿瘤细胞，使其成团块或变形，核仁可变得不明显，甚至出现类似R-S细胞的形态 免疫表型特点： 膜表面和细胞质免疫球蛋白表达缺失 CD19, CD20, CD22, CD79a阳性 CD30普遍表达(80%)，但为弱阳性 MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性 CD10很少表达 转录因子PAX5、BOB.1、OCT2、PU.1表达,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.,PMBL的鉴别诊断,鉴别诊断主要包括经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)，纵隔灰区淋巴(MGZL)等DLBCL亚型,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,临床特征,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的诊断、分期及预后因素,诊断样本可通过纵隔镜检查、锁骨上窝肿瘤活检、前纵隔切开术或小切口获得，也可行经皮穿刺活检 分期诊断包括：体格检查，血液学和生化检查，X线扫描，骨髓活检，分期使用Ann Arbor分期系统 18FDG-PET可有效评估疾病进展程度并在治疗完成后评估残余肿块 PMBCL的预后因素 IPI和aaIPI在PMBCL的预后作用较为有限 加拿大BCCA的一项研究表明，LDH升高至正常上限的2倍，年龄40岁，PS2与生存不佳有关 国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）指出，男性，PS差，疾病晚期与预后不佳有关 近期有研究认为MHCII基因阳性患者预后不良,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的诊断与治疗,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊断 PMBL的治疗 前利妥昔单抗时代：强化疗后序贯放疗 利妥昔单抗时代： 化疗方案的选择 放疗的作用是否依旧重要 自体干细胞移植是否还必须,DLBCL比CHOP更强化疗未能改善预后,Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026,MACOP-B/VACOP-B方案 vs CHOP方案,一项回顾性分析入组138例PMBCL 比较CHOP和MACOP-B/VACOP-B的疗效,一项回顾性分析入组426例PMBCL 比较第一代化疗、第三代化疗方案以及高剂量化疗(HDS/ABMT)的疗效,强烈化疗显示了生存优势，OS 率达80%左右，远优于CHOP方案,Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):125864.,放疗联合强化疗提高CR率，改善生存,一项意大利回顾性分析，入组53例PMBCL患者，评估接受MACOP-B/VACOP-B/ProMACR-MOPP化疗后IFRT治疗的疗效，诱导化疗后42%的患者达到CR，继续放疗后CR率提高到95% 另一项中国回顾性研究发现,Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84.,更多医师会选择强化方案联合放疗,Zinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.,自体干细胞移植显著提高患者CR率,西班牙GEL-TAMO前瞻性研究入组71例PMBCL患者(大部分患者具有高危临床特征)，含蒽环类的化疗方案后行ASCT，移植前CR率49%，PR率 32%；移植后CR率75% 另一项意大利回顾性分析表明，15例高危患者一线化疗后5例CR，7例PR，经HDC-ASCT治疗后14例 患者达到CR,Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al. Bone Marrow Transplant 2002; 29(6):473-7.,前利妥昔单抗时代,比CHOP更强的化疗能提高PMBL的CR率并改善生存 HDC/ASCT可使疗效进一步提高，尤其是具有高危因素的患者 大多数需要巩固性放疗,PMBL的诊断与治疗,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊断 PMBL的治疗 前利妥昔单抗时代：强化疗后序贯放疗 利妥昔单抗时代： 化疗方案的选择 放疗的作用是否依旧重要 自体干细胞移植是否还必须,MInT研究：类CHOPR治疗PMBL,MInT研究中入组的824例DLBCL患者中包含了87例PMBCL患者 有研究分析了这87例PMBCL接受6个周期类CHOP利妥昔单抗治疗的疗效,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379-391. Rieger M, et al. Ann Oncol 2011; 22(3):664-70.,MInT研究设计,MInT研究：类CHOPR治疗PMBL,Rieger M, et al. Ann Oncol 2011; 22(3):664-70.,利妥昔单抗联合类CHOP显著提高PMBCL患者完全缓解率，降低疾病进展的比例； 显著改善EFS，有改善OS的趋势，可能由于样本量较小，没有显著性差异,R-CHOP治疗高危患者预后不理想,一项日本回顾性分析对R-CHOP治疗PMBCL(无放疗)的预后因素进行评估，IPI高危以及胸腔/心包积液的患者预后较差 IPI3：HR=4.23(95%CI 1.48-12.13)，P=0.007； 胸腔/心包积液：HR=4.93(95%CI 1.37-17.69)，P=0.015,Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12.,R-VACOP-B与R-CHOP疗效相似,以色列一项回顾性研究评估了R-VACOP-B(n=30)、R-CHOP21(n=13)、VACOP-B(n=47)以及CHOP21(n=5)治疗PMBCL，不接受放疗 利妥昔单抗治疗的患者PFS显著更高，4个治疗方案5年PFS分别为83%、69%、62%、20%(P=0.039)，R-VACOP-B与R-CHOP21相似(P=0.3),Avigdor A, et al. Ann Hematol 2014; 93:1297-1304.,利妥昔单抗联合剂量调整的EPOCH方案,一项前瞻性研究，入组44例PMBCL患者，比较DA-EPOCH方案利妥昔单抗，不接受放疗 44例患者中，中位年龄34岁，包块6cm占83%，43%的患者III或IV期，34%的患者胸腔积液 利妥昔单抗联合DA-EPOCH显示出卓越的疗效，显著改善EFS (P=0.038)和OS (P=0.023) ，即使不接受放疗,Dunleavy K, et al. 2006 ASH abstract 209.,利妥昔单抗联合DA-EPOCH治疗PMBL,NCI前瞻性研究评估51例PMBCL接受DA-EPOCH-R方案治疗的疗效 研究结果显示：5年EFS：93%；5年OS：97%,Dunleavy K, et al. N Engl J Med 2013; 368(15):1408-16.,DA-EPOCH-R有效治疗含有高危因素的患者,对于没有胸腔/心包积液且IPI低危的患者多数患者能够治愈，对于具有胸腔/心包积液且IPI高危的患者DA-EPOCH-R能够有效治疗,Haematologica. 2014 Dec;99(12):1817-25.,利妥昔单抗时代化疗方案的选择,治疗PMBL DA-EPOCH-R是首选之一,PMBL的诊断与治疗,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊断 PMBL的治疗 前利妥昔单抗时代：强化疗后序贯放疗 利妥昔单抗时代： 化疗方案的选择 放疗的作用是否依旧重要 自体干细胞移植是否还必须,放疗在R-CHOP-21治疗PMBL中的作用,希腊的一项前瞻性研究分析了76例R-CHOPRT治疗PMBL的疗效，并评估放疗对R-CHOP治疗有效的患者的作用 放疗未能显著改善R-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS,Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49.,BCCA研究：PET-CT指导放疗,加拿大BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用放疗对治疗PMBL患者的影响 -对于2001-2005接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组) -2005年后PET被用于化疗后评估(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于阳性的患者给予巩固放疗,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,BCCA研究：PET-CT指导放疗,59例R-CHOP治疗后PET-CT评估的患者，PET阴性35例 (其中2例接受放疗)，24例PET阳性(其中23例接受放疗) 中位随访5.4年，PET阳性和PET阴性的患者5年TTP和OS无显著差异,研究结论：通过PET-CT指导的放疗，不但疗效依旧显著，而且还减少了接受放疗的患者比例,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,免疫化疗治疗PMBL省却放疗的研究,N Engl J Med 2013;368:1408-16,目的：探寻既提高治愈率 又能为避免远期毒性而省却放疗的治疗策略,免疫化疗治疗PMBL省却放疗的研究,免疫化疗治疗PMBL省却放疗的研究,DA-EPOCH-R G-CSF支持 没有放疗,结果,中位随访：63月(NCI) 37月(Stanford),93%,97%,100%,100%,结论,DA-EPOCH-R治疗原发纵隔B细胞淋巴瘤治愈率高， 并且省却巩固性放疗，避免远期毒性，特别是继发 性肿瘤和心脏毒性,目前正在进行III期随机对照研究来验证 放疗在利妥昔单抗时代治疗PMBL中的作用,/show/NCT01599559,PMBL的诊断与治疗,PMBL概述 PMBL的诊断和鉴别诊