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Lipid Regulators,第七节 调血脂药物,血脂(Blood-Lipid), 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白 脂质-胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂 在血浆中有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 比例失调 表示脂代谢失常（心脑血管病的主要病理基础 ）,高血脂： 心脑血管疾病 严重危及生命健康,动脉粥样硬化医学病理图,调血脂的重要性, 超过正常浓度 胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展 甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响 低于正常浓度 血浆中高密度脂蛋白或HDL-胆固醇及载脂蛋白A，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段,调血脂药物分类,（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 植物固醇类 （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 苯氧乙酸酯类,主要学习内容,一、苯氧烷酸类药物 吉非罗齐 二、烟酸及其衍生物 烟酸 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他汀,（降低甘油三酯及极低密度脂蛋白）,（降低胆固醇和低密度脂蛋白）,高胆固醇类食物,另,常见的有：肥猪肉（200毫克100克)、牛肝（280）、鸡内脏（420.7） 、带鱼 （244）、鳝鱼（215.6）、奶油（280）、牛 羊杂碎（280）、 鱼肝油（400）、猪腰子 （300）,吉非贝齐(Gemfibrozil),一、苯氧烷酸类药物,结构与化学名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,结构特点,羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物,苯氧烷酸类药物,发现,发现,发现-idea,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料,利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 发现苯氧乙酸衍生物 有降低甘油三酯作用(人、动物) 也有降胆固醇作用,抗代谢的研究,发现-筛选结果- 氯贝丁酯,对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是Clofibrate,氯贝丁酯,70,80年代应用广泛,不良反应较多 胆结石 长期使用后造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率,发现-吉非贝齐（ Gemfibrozil ）,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类 应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,Gemfibrozil,合成,丙二酸二乙酯合成法,吸收和代谢,芳环羟化,芳甲基羟化,氯贝丁酯,吉非贝齐 Gemfibrozil,苯 氧 基烷 酸 类 降 血 脂 药,氯贝丁酯Clofibrate,降脂铝Alufibrate,双贝特Diclofibrate,苄氯贝特Beclobrate,非诺贝特Fenofibrate,普拉贝脲Plafibrate,P189,Gemfibrozil 的构效关系,SAR,活性必需,并非活性必需，可延长作用时间，若以烷基、 烷氧基或三氟甲基置换，活性不变。,保证了分子的亲脂性，增加苯基的数目，可增强活性,内源性胆固醇的生物合成 细胞质中进行 乙酸经26步生物合成,二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇合成途径,甲羟戊酸,体内合成胆固醇的关键一步,二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,洛伐他汀 Lovastatin,结构特点,5,发 现,1976年,日本 从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin） 抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,洛伐他汀 Lovastatin,康帕定Compactin,发现,Lovastatin 从红曲霉素，土曲霉素培养液中发现,Merck,美国,1987,第一个他汀药物,发现,得到Compactin的活性代谢物-普伐他汀,普伐他汀,及Lovastatin的甲基化衍生物-Simvastadin,对药物的疗效和作用机制进行了研究,辛伐他汀,来源,辛伐他丁（半合成）,霉菌发酵,理化性质,Lovastatin结晶固体在贮存过程 六元内酯环上羟基可发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物,理化性质,内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,Lovastatin 前药 体内水解为羟基酸衍生物 （羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂,酶识别错误,Lovastatin的体内代谢,药理作用,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高 能显著降低LDL水平 并能提高血浆中HDL水平,作用机制,1，当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成 2，同时：细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 3，因为肝细胞胆固醇减少 极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少,发展方向,天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应 化学结构复杂 异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,氟伐他汀（钠盐）,氟伐他汀能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶,对氟苯基取代的吲哚环系统,他汀药物上市情况-辛伐他汀,1991年 Merke, 美国上市 2000年 全球销售额为52.8亿美元，较1999年增长17.5，是最畅销降血脂药，占他汀类的34.3 药品市场的No2: 仅次于奥美拉唑,杭州默沙东制药于1997年引入中国 商品名为舒降之,他汀类药物的不良反应,肌毒性 包括肌痛、肌炎、肌病,甚至横纹肌溶解等 肝毒性 肝