影响充血性心衰的药物定稿.ppt

一线抗高血压药及其降血压的主要机制,利 尿 药 机制：尚未十分明确 排Na+是利尿药降压的主要机制 初期： 排钠利尿，使细胞外液和心输出量减少。 长期： 排钠，细胞外液量 A壁细胞内Na+ 通过Na+-Ca2+交换机制 细胞内Ca2+ 平滑肌对缩血管物质反应性,钙 拮 抗 药,阻滞Ca2+通道，减少细胞内Ca2+含量，松弛 血管平滑肌，降低血压。 受体阻断药 减少心输出量，抑制肾素释放，在不同水平抑制交感神经系统活性（中枢、压力感受性反射、外周神经）、增加前列环素合成 ACEI 抑制ACE活性，使AngII生成减少，缓激肽降解减少，扩张血管，降低血压。,一般方法： 立即停药 吸氧，维持血流动力学稳定 迅速恢复细胞色素氧化酶活性，加速氰化物转变成无毒或低毒物质； 常用药物： a.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯 b.硫代硫酸钠：作为硫的供体，使氰化物转变成基本无毒的硫氰酸盐 c.羟基钴维生素和氯钴维生素氰钴维生素，少用,硝普钠氰化物中毒的防治,第二十六章,充血性心力衰竭 的药物,治疗,概 述,心力衰竭（heart failure，HF）又叫慢性心功能不全，心肌收缩力下降，在充分的静脉回流前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。 舒张性心力衰竭：心排量尚正常，肺静脉回流受阻 表现为：组织血液灌流不足、缺血、缺氧， 体循环、肺循环淤血。 CHF是多种心血管疾病伴有的一种综合征，随着人口趋于老龄化，发病率逐年升高，而且预后不好，目前主要靠药物治疗，这些治疗能改善症状，提高生活质量，但不能明显降低死亡率。,第一节,CHF的基本病理生理学及治疗药物分类,一、CHF时心肌的功能和结构变化,心功能变化 心收缩性减弱 心率加快 前后负荷增加 心肌耗氧量增加 收缩功能、舒张功能障碍,心肌结构变化,心肌细胞发生凋亡：细胞因子、生长因子、氧自由基、Ca2+负荷增加 心肌细胞外基质成份堆积，胶原量增加：转化生长因子1、血管紧张素II、去甲肾上腺素、内皮素等因素可促进发生 心肌肥厚与重构,二、CHF时神经内分泌变化,（一）交感神经系统激活：早期代偿；长期增加后负荷和心肌耗氧量，促进心肌肥厚；NA引起心肌细胞凋亡、坏死 （二）RAAS激活：早期代偿；长期使小动脉强烈收缩，使体内钠水潴留；心肌肥厚、心室重构 （三）体内AVP、ET增加； ANP增多，舒张血管,三、CHF时心肌受体信号转导的变化,1.1受体下调 密度降低、数目减少，减轻NA对心肌损害 2.1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏 心脏对1受体激动药反应性降低； AC活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2减少，心肌收缩功能障碍 3.G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加 GRKs使被激动药占领并与G蛋白耦联的受体磷酸化，此磷酸化的受体与阻碍素结合，而与G蛋白脱耦联，使受体减敏。 1受体下调与GRKs和阻碍素有关,治疗CHF药物的分类,1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利 血管紧张素受体拮抗药 氯沙坦 醛固酮拮抗药 螺内酯 2. 利尿药 氢氯噻嗪 呋塞米 3. 受体阻断药 美托洛尔 卡维地洛 4. 强心苷类药 地高辛 5. 扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨醇酯、肼屈嗪、哌唑嗪等 6. 非苷类正性肌力药 米力农,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,概 述,可以缓解症状，能提高患者的生活质量、增加运动耐力、降低病死率、改善预后。 可以防止和逆转左室肥厚，防止心室重构，提高心脏和血管顺应性 在心衰中占重要地位，是目前抗心衰药物治疗最重要的进展之一。,一、ACEI,作用机制： 1.抑制ACE ： 血液及组织的 Ang 抑制缓激肽降解缓激肽 PGI2 NO 扩血管、降后负荷 2.减少Ald生成：降前负荷 3.抑制心肌及血管重构： Ang和Ald，改善心功能,4.血流动力学： 扩血管心输出量， LVEDP ， 肾血 管阻力，肾血流量 室壁肌张力改善舒张功能 5.抑制交感神经活性作用,降低儿茶酚胺、加压素的含量，恢复下调的1受体数量,抑制AngII对交感神经突触前膜及CNS AT1受体的作用,临床应用,与利尿药合用作为治疗CHF的一线药物 特别对于舒张性心力衰竭疗效明显优于地高辛 消除/缓解症状、运动耐力和生活质量； 防止/逆转心肌肥厚、病死率。,二、AT1拮抗药,作用机制： 直接阻断Ang与其受体结合 对ACE及非ACE途径产生的Ang均有拮抗作用 预防及逆转心血管的重构。 临床应用与不良反应： CHF，与ACEI合用，增强疗效 不易引起咳嗽、血管神经性水肿,三、抗醛固酮药,醛固酮在心衰中的作用 1.保钠、保水、排钾 2.明显的促生长作用，引起心房、心室和大血管的重构 3.阻止心肌摄取NE，诱发冠脉痉挛和心律失常 常用药：螺内酯 可降低发病率与死亡率 单独用药作用弱，与ACEI合用好,用于轻、中、重度CHF，尤其是伴有水肿或明显淤血者,减少有效循环血量、降低心排量、加重心衰；损伤器官；水电酸碱失衡、糖脂代谢异常,小剂量、 合用,促钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，消除或缓解静脉淤血及肺水肿和外周水肿,第三节 利尿药,第四节 受体阻断药,能改善症状、提高射血分数，提高生活质量，降低病死率，不良反应少。 目前是推荐的治疗慢性心衰的常规用药。 卡维洛尔 （carvedilol）疗效最好 与ACEI合用疗效增加,治疗CHF的作用机制,1.拮抗交感活性 阻断心脏的受体、拮抗CA对心脏的作用 防止过量CA所致钙超载 上调心肌受体的数量，改善其对CA的敏感性 阻断肾脏受体，抑制RAAS 减轻心脏的前后负荷 防止Ang对心脏的损伤 改善心肌的重构 卡维地洛不上调受体，兼有阻断1受体、抗氧化作用,2.对心脏功能和血流动力的影响 双向作用，初期心功能恶化，长期能明显改善心功能，纠正血液动力学变化。 3.抗心律失常与抗心肌缺血作用 降低病死率和猝死率,临床应用和注意事项,要选择正确的适应症，主要用于扩张型心肌病 观察的时间应比较长，一般心功能改善的平均奏效时间为3个月。 小剂量开始 与其他抗CHF药物联合应用： 对严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用,第五节 强心苷类 Cardiac glycosides,代表药物 地高辛 digoxin 毒毛旋花子苷K strophantin K 洋地黄毒苷 digitoxin 毛花苷丙 cedilanide,长效类 洋地黄毒苷 t1/2 5-7d 脂溶性高 肝中代谢，经肾排泄 有肝肠循环 中效类 地高辛 t1/2 33-36h 个体差异大 大部分以原形经肾排泄 短效类 毛花苷丙及毒毛花苷k 静脉给药 起效快 绝大部分经肾排泄,体 内 过 程,药理作用,1.对心脏的作用 1）正性肌力作用（positive inotropic action） 强心苷对心脏有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰的症状。 对正常人也有正性肌力作用，但是收缩正常人血管，提高外周阻力，因此限制心输出量的增加。 特点：加快心肌纤维缩短速率，使心肌收缩敏 捷，舒张期相对延长； 加强衰竭心脏的心肌收缩力，增加衰竭心脏的心输出量；不增加衰竭心脏的心肌耗氧量，甚至降低；,作用机制,NKA,3Na+,2K+,强心苷,NKANa-K-ATP酶 AP动作电位 NCE钠钙双向交换,NCE,Na,Ca2,Ca2,Na外流， Ca2内流 Na内流， Ca2外流,Na,Ca2,AP,以钙释钙,负性频率 negative chronotropic action 作用机制 心输出量增加，反射性兴奋迷走神经，从而抑制窦房结 增加心肌对迷走神经的敏感性 特点： 对正常心率影响小，对心率加快及伴有房颤的心功能不全者作用明显,2) 减慢心率作用,3) 影响传导组织和心肌电生理特征,窦房结 心房 房室结 浦氏纤维 自律性 传导性 ERP,兴奋迷走神经 抑制NKA 细胞失钾,对不同的部位作用和作用机制都不同,减少钙内流,2.对神经和内分泌系统的作用,过度抑制NKA 兴奋延髓CTZ，引起呕吐； 兴奋交感神经中枢，引起快速心律失常； 兴奋脑干副交感神经中枢，减慢心率，抑 制房室传导； 抑制过度激活的RAAS，降低血浆肾素活 性，减少Ang和Ald含量,纠正心衰后，增加了肾血流和GFR 抑制肾小管NKA，减少肾小管对Na的重吸收， 促进水钠排出。 4.对血管收缩的影响 直接作用 收缩血管 正常人 间接作用 降低交感神经活性收缩血管 故CHF时血管舒张效应大于收缩效应。,3.利尿作用,对收缩功能障碍为主，对利尿药、ACEI、受体阻断药疗效欠佳者，不能纠正心衰时的舒张功能障碍；病情不同，疗效不同 对伴有房颤或心室率快的心功能不全疗效最佳 心瓣膜病，风心病、冠心病，高心病所导致的心功能不全疗效较好 有机械梗阻或能量代谢障碍的心衰疗效差 甲亢，贫血，严重二尖瓣狭窄 肺心病，活动性心肌炎，严重心肌损伤疗效差易中毒 对扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰不应选强心苷，应首选受体阻断药、ACEI,临床应用治疗充血性心衰,1.心房纤颤 抑制房室传导，增加房室结中隐匿性传导，减慢心室率，增加心排量，改善循环障碍 2.心房扑动：最常用的药物 不均一缩短心房不应期，使房扑转为房颤，部分病例停用强心苷可恢复窦性心律 3.阵发性室上性心动过速 通过增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性,治疗某些心律失常,不良反应,安全范围小、个体差异大、诱因较多： 低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧、酸碱平衡紊乱、心肌病变、肾功不全、高龄、合并用药 1.心脏反应 最严重、最危险 2.胃肠道反应：最常见的早期中毒症状 3.CNS症状：视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征 。,P,N,不良反应心脏反应,50病例发生各种类型的心律失常。 表现： 快速型心律失常 室早最常见、最早见 停药指征 机制：高度抑制NKA；迟后除极 房室传导阻滞 机制：提高迷走神经兴奋性；高度抑制NKA 窦性心动过缓 停药指征,B,不良反应治疗,停药、去除诱因 快速型 氯化钾：与强心苷竞争心肌细胞膜上钠泵 苯妥英钠：抗心律失常、竞争钠泵 利多卡因：室速、室颤 地高辛抗体：治疗严重的地高辛中毒，对 强心苷有高度选择性和强亲和力 缓慢型或者传导阻滞 阿托品，不宜补钾,奎尼丁、胺碘酮、CCB、普罗帕酮能提高地高辛血药浓度 苯妥英钠能降低地高辛血药浓度 拟肾上腺素药提高心肌对强心苷类的敏感性 排钾利尿药加重强心苷的毒性作用,全效量后再用维持量 经典给药方法，显效快，易中毒，少用 每日维持量法 每日给维持量，减少中毒,药 物 相 互 作 用,用 法,第六节 扩血管药,扩张静脉，降低前负荷，改善肺淤血；扩张小动脉，降低后负荷，改善缺血。 1. 硝酸酯类 静脉、冠脉 2. 肼屈嗪 小动脉 3. 硝普钠 小动脉 、小静脉 4. 哌唑嗪 动脉、静脉 长期使用容易产生耐受性，扩张血管降压容易兴奋交感神经,第七节 非苷类正性肌力药,（一）儿茶酚胺类 主要用于对强心苷反应不佳或禁忌尤其是伴有心率减慢或房室传导阻滞者 药物有：多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明 多巴胺：小剂量时激动Dl、D2受体 稍大剂量激动受体，并促使NE释放 大剂量时激动受体 多巴酚丁胺：主要激动心脏1受体,（二）磷酸二酯酶抑制药,正性肌力、舒张血管双重作用：抑制PDE，提高cAMP含量 药物有：米力农，氨力农，维司力农，匹莫苯（钙增敏药） 主要用于对强心、利尿、扩血管药反应不佳者，短期静脉注射 是否能降低心衰病人的病死率和延长其寿命，目前尚有争论。,第八节 钙拮抗药,降低前后负荷同时又兴奋交感神经，还抑制心肌收缩。 对CHF的治疗有争议，不宜作为常规用药 最佳适应症是继发于冠心病、高血压以及舒张功能障碍的心衰 氨氯地平、非洛地平 正在临床试用中,思 考 题,1.治疗CHF的药物分哪几类？每类的代表药物各是什么？ 2.强心苷类药物的药理作用、不良反应 3.强心苷类药物心脏毒性的防治方法是什么？ 4.强心苷类药物正性肌力作用的机制是什么？,思考题,1 下列关于强心苷的叙述，错误的是 B A 对正常人和心功能不全患者的心脏都有正性肌力作用 B 对正常人和心功能不全患者的心脏都能增加心输出量 C 对衰竭的心脏，可降低心肌耗氧量 D 具有兴奋迷走神经的作用 E 中毒量强心苷增强交感神经兴奋性,思 考 题,2 强心苷中毒最早出现且最多见的心律失常是：C A 房早 B 房颤 C 室早 D 室性心动过速 E 室颤 3 治疗强心苷中毒引起的严重房室传导阻滞，应选用 D A 氯化钾 B 异丙肾上腺素 C 利多卡因 D 阿托品 E 维拉帕米,思 考 题,4 强心苷治疗心房颤动的机制是 D A 抑制心房肌的自律性 B 抑制心房内的传导，消除折返 C 增强心房肌的收缩力 D