天然和半合成抗菌药物除β内酰胺类.ppt

天然和半合成抗菌药特点与应用,抗菌药物种类,（天然/半合成抗生素）,目 录,大环内酯类抗生素,(Macrolides antibiotics）,一、大环内酯类,16元环,乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素,红霉素类,其他大环内酯类,第一代包括：红霉素、乙酰螺旋、麦迪、吉他、交沙,以发现合成又可将大环内脂类分为三类：,第二代包括：阿齐、克拉、罗红、地红、罗地等,第三代包括：酮内酯类 ：泰利、喹红,大环内酯类优势,第一代大环内酯类,红霉素（Erythromycin）,（一）体内过程,1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐， 静脉滴注用乳糖酸红霉素；,2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高,3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄,红霉素（Erythromycin）,（二）抗菌作用,抗菌谱：与青霉素相似而略广,但效力弱于青霉素G G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,相似：,略广：,红霉素（Erythromycin）,（三）耐药性,耐药机制： 作用位点改变：产生甲基化酶，50S亚基甲基化，使药物与50S亚基亲和力下降 产生水解酶：肠杆菌属产生酯酶水解红霉素 影响细胞膜的通透性或主动外排系统,特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性：,1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者 首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等 的治疗,（四）临床应用,红霉素（Erythromycin）,（五）不良反应,1. 直接刺激反应： 口服胃肠道反应 主要不良反应 静滴血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎,其他第一代大环内酯类,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）,特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似； 2. 抗菌谱与红霉素相似； 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低； 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者； 5. 不良反应较红霉素轻,第二代大环内酯类药物,主要品种：阿齐、克拉、罗红、地红、罗地等。 新品种优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。,第二代大环内酯类药物比较,阿奇霉素,口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度较同期血药浓度高10100倍，肺、淋巴组织、生殖器中浓度最高。t1/2长达35h48h，为大环内酯类中最长者，具有较长的PAE，每日仅需给药一次。 抗菌谱同红霉素，G+细菌（链球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于红霉素，对G-细菌的抗菌活性增强对肺炎支原体（作用最强）、军团菌和淋病奈瑟球菌活性增强 该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用，且药代动力学特征无明显改变。,阿奇霉素,临床特殊应用： 1、阿奇霉素具有极为重要的特点，就是在其控制衣原体，支原体感染时，可采用连服3天，然后停用4天的非传统治疗方法，临床上称为序贯疗法。其依据是阿奇霉素具有典型的抗生素后效应。其半衰期长，使得其在停药72小时内仍能保持最小有效抑菌浓度。其这一特点既使其具有长效作用，也可以避免耐药性的产生，减少不良反应的发生 具体使用方法有两种：0.5g：服3停4 0.25g: 第一天用0.5g，连续4天用 0.25g，再停用2天。 2、阿奇霉素（其他大环内脂类）能抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成，增强其他抗菌药物对生物膜的渗透性，增强其杀灭生物膜内细菌的作用，清除生物膜,克拉霉素,对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用更强,对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌活性好对淋病奈瑟球菌、流感杆菌仅中等活性,临床上还可用于幽门螺旋杆菌的联合治疗。 不良反应发生率和对细胞色素P450影响均较红霉素为低。但此药首过消除明显，生物利用度仅有55 对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度,第三代大环内酯类,结构：将大环内酯进行结构改造得到的一类新抗菌药，是将第3个碳原子上的糖替换为羰基因而被称为酮内酯类 第三代主要针对大环内酯类耐药菌。抗菌谱广，抗菌活性强，半衰期长。 包括： 1、酮内酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯）等； 2、酰内酯(Acylides)：TEA-0769、 FMA122 FMA-199和FMA-481等; 3、氮内酯(Azzilides)：L-701103等。,优势： 酮内酯类抗生素具有独特的抗耐药作用机制，它能与细菌核糖体的两个部位结合，从而抑制蛋白质的合成，而大环内酯类抗生素只能与细菌核糖体的一个部位结合因而导致产生耐药。,第三代大环内酯类,泰利霉素（telithromycin）对肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有强力活性。此外，对副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原体、军团菌等也具有较高的活性。 口服后Tmax约1h，进食不影响吸收。 泰利霉素有较好的组织渗透性，特别是在白细胞、呼吸道组织及上皮细胞中有较高的浓度。 口服剂量的70在肝脏被CYP3A4代谢，代谢产物有37从肝脏排泄，13以原形从尿中排泄，3以原形从粪便排泄。t1/2为7.2h10.6h1。 主要用于治疗呼吸道感染。不良反应较少且多为轻、中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。,喹红霉素（cethromycin）抗菌谱同泰利霉素，但抗菌活性更强。口服后生物利用度不受进食影响，血药浓度随剂量成比例增减。 体内分布广泛，在肺中浓度最高，在大多数组织中的浓度高于血药浓度（除大脑外），主要在肝、肺代谢。t1/2为3.6h6.7h。,氨基糖苷类抗生素,（Aminoglycoside antibiotics）,氨基糖苷类药物,共同结构：氨基糖分子与苷元结合而成的糖苷,分类：,优 点,比青霉素和头孢菌素抗G杆菌活性强 抗菌谱广,缺 点,氨基糖苷类药物,无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损伤肾功能和第八对脑神经,氨基糖苷类药物,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,六 个 相 似,氨基糖苷类药物,（一）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 （二）体内过程相似 1 吸收：为有机强碱口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒； 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液在耳淋巴液和肾皮质中浓度高可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障 3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,（三）抗菌谱相似 1、G-菌: 对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、结核杆菌:链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,2、G+球菌:,氨基糖苷类药物,（四）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物 的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲mRNA错译 ，阻止移位 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解 离。,对静止期细菌也有效 杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关 只对需氧菌有效 PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。 具有FEE。 碱性环境中抗菌活性增强 随着科学研究表明：该类抗菌药一天一次比多次给药更好。原因在于：,（五）细菌的耐药机制相似 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,第一：具有PAE，抗生素后效应氨基糖苷类有13小时或更长时间的PAE存在。正是由于PAE的存在，为我们确定其给药间隔提供了可靠的依据。临床资料证实，氨基糖苷类一次给药对细菌的抑制作用可持续24小时以上。,第二：高浓度效应：氨基糖苷类的杀菌作用具有浓度依赖性，其首次杀菌力(率)和细菌数的绝对减少呈正相关，1天1次给药可产生更高的血峰浓度(Cmax)，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药效。氨基糖苷类的PAE具有浓度依赖性，持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量越大，PAE越长。,第三：具有FEE，氨基糖苷类的杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关系，这一作用称“药物的首次暴露作用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。1天1次给药有足够长的时间允许首次接触效应消失。,每日给药一次的临床现实意义:2.1 降低了肾毒性 2.2 降低了耳毒性 2.3 避免了耐药性的发生 2.4 降低了血药浓度测定的必要条件 2.5 提高了患者的依从性,氨基糖苷类药物,机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损,氨基糖苷类药物,耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐 新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素依替米星奈替米星 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素 耳毒性的预防: 1) 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力 2) 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 3) H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用 4) 老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用 5) 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用抗组胺药,（六）主要不良反应相似,氨基糖苷类药物,2、肾毒性 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量240ml/8h停药监测血药浓度，调整给药方案.避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等； 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等 新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素奈替米星依替米星 注意事项：定期查肾功；肾功能减退者不用。监测尿量：8h尿量240ml,（六）主要不良反应相似,氨基糖苷类药物,4、变态反应（以链霉素多见） 表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,（六）主要不良反应相似,3. 神经肌肉阻滞作用 与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关 表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭 机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明 新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 链霉素,氨基糖苷类药物,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,链霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？,各种氨基糖苷类药物的应用,链霉素（Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素 4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,各种氨基糖苷类药物的应用,庆大霉素（Gentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2、临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠 道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,妥布霉素（tobramycin） 1、对绿脓杆菌的作用是庆大霉素的2-5倍，对耐庆大霉素菌有效 2、用于治疗绿脓杆菌所致各种感染也用于严重的G-杆菌感染，但不作首选,各种氨基糖苷类药物的应用,卡那霉素（Kanamycin） 1、抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆 菌无效； 2、耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药； 3、临床少用，可作为二线抗结核药,阿米卡星（amikacin） 1、对肠道G-杆菌和绿脓杆菌产生的多种钝化酶稳定，故对耐氨基糖苷类的细菌所致感染仍能有效控制，且PAE长 2、常用于对庆大霉素、妥布霉素等耐药的G-杆菌感染 3、它与-内酰胺类联合应用可获协同作用 4、不良反应中耳毒性强于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素,各种氨基糖苷类药物的应用,依替米星（etimicin） 为新一代半合成水溶性抗菌药，抗菌作用与奈替米星相当，对各种需氧G+菌、G-杆菌均有高度抗菌活性，对G-球菌作用较差。对氨基糖苷类钝化酶高度稳定，不易产生耐药，对某些庆大霉素耐药菌也有效。常用于敏感菌所致的下呼吸道感染和泌尿道感染。其耳毒性、肾毒性与奈替米星相似。,氨基苷类药物小结,1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似） 2、氨基糖苷类抗菌谱 3、氨基糖苷类抗菌机理 4、氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应 5、肌毒性的抢救措施 6、过敏性休克的抢救措施 7、兔热病、鼠疫首选 链霉素 8、一般G-杆菌感染首选 9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 10、抗菌谱最广的氨基糖苷类 11、毒性最小的氨基糖苷类 12、毒性最大的氨基糖苷类 13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类,抑制蛋白质的合成,耳毒性、肾毒性,新斯的明 + 钙剂,葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,庆大霉素,阿米卡星,阿米卡星,奈替米星,新 霉 素,大观霉素,多肽类抗生素,Polypeptide antibiotic,（一）糖肽类抗菌药,1万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（Norvancomycin）,万古霉素和去甲万古霉素,1.抑制细菌细胞壁的合成 2.增加细菌细胞膜的通透性 3.抑制细菌RNA的合成 1.对G+菌高度敏感，杀菌作用强大 尤其抗脆弱拟杆菌、难辨梭菌作用非常强 2.与氨基糖苷类合用对肠球菌产生杀菌效果 3.对大多数G-无效,三重杀菌机制“人类抗生素最后一道防线”,抗菌机制：,抗菌谱：,万古霉素和去甲万古霉素,临床应用： 1.用于耐甲氧西林葡萄球菌所致严重感染 肺炎、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎、软组织脓肿等 2.难辨梭状芽孢杆菌所致伪膜性肠炎 3.其他抗生素无效或耐受的G+菌感染,VRE：耐万古霉素肠球菌,1.几乎不诱导耐药性 2.与其他抗生素无交叉耐药,耐药性：,万古霉素和去甲万古霉素不良反应及预防,1.毒性较大！ 耳毒性 肾毒性 过敏反应 2.只宜短期使用 3.快速注射易引起“红人综合征” 4.预防： 1）避免肾毒性：临床密切观察；肾功能不全不用；监测血药浓度以控制其峰浓度；药物疗程不超过1014天。 2）避免红人综合症：成人1次05g，每6小时1次，稀释浓度为5g/L（每日量不可超过4g；静滴持续时间不少于1小时。,2、替考拉宁（Teicoplanin）,2、替考拉宁（Teicoplanin）,杀菌药，对G-细菌无效 抗菌谱、抗菌活性、临床应用与万古霉素相似 对耐甲氧西林金葡菌作用强于万古霉素 肾毒性低于万古霉素，几乎无耳毒性，与万古霉素有交叉过敏,替考拉宁与万古霉素比较,（二）多粘菌素类,抗菌机制为增加细菌细胞膜的通透性，对生长期和静止期细菌均有效，且不易产生耐药性 窄谱慢效杀菌药，对多种G-杆菌尤其是铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用 口服不吸收，也不经黏膜或创面组织吸收，肌注后血药浓度较低 体内代谢较慢，主要经肾脏排泄，给药后12h内仅有0.1经尿排出，随后才逐渐增加，故连续给药会导致药物在体内蓄积 主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染,（二）多粘菌素类,不良反应：毒性较大 肾脏毒性：20%以上 神经系统毒性：神经肌肉阻滞 变态反应：瘙痒、药热、皮疹,药物相互作用： 磺胺药、利福平和半合成青霉素会增强多粘菌素对大肠杆菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌等的抗菌作用,林可霉素和克林霉素,Clindamycin and clindamycin,林可霉素和克林霉素,林可霉素和克林霉素,克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差 分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁 正常和炎症均不易透过BBB 作用机制：,体内过程：,与50S亚基结合，抑制蛋白质合成 林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位完全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗作用 细菌对三种药物有交叉耐药性,林可霉素和克林霉素,抗菌谱与红霉素相似 G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等） 对各类厌氧菌和放线菌作用良好 对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感 对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效 与大环内酯类有部分交叉耐药,抗菌谱：,临床应用：,金黄色葡萄球菌所致骨髓炎和关节感染（首选） 用于厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染等 与氨基糖苷类联合应用扩大抗菌谱,林可霉素和克林霉素,胃肠道反应：克林霉素较常见 伪膜性肠炎：严重者可致死（难辨梭状芽胞杆菌大量增殖产生的肠毒素所致）。可用万古霉素或甲硝唑治疗 变态反应：皮疹、药热,不良反应：,应用注意：,孕妇及哺乳期慎用 溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者慎用 肝肾功能减退时慎用,林可霉素和克林霉素对比,四环素类与氯霉素,Tetracyclines and Chloramphenicols,天然 : 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 金霉素（aureomycin） 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）,半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 美他环素（metacycline，甲烯土霉素）,四环素类分类,四环素类,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土,四环素类,2. 抗菌机制（快效抑菌药）,1.抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 2.细胞膜通透性增加,耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 （如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,四环素类,4.药动学,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全,每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。,分布：均匀,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,四环素类临床应用,四体感染：（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,2. 细菌性感染： G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 （米诺环素）,3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,胃肠道反应： 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收） 二重感染： 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿 路感染等 2）假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,四环素类不良反应,a. 停广谱 b. 抗菌,真菌：制霉菌素、两性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑,治疗,3.维生素缺乏 ： 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,四环素类不良反应,6. 过敏反应： 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎,4. 对骨、牙生长的影响：,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,5. 肝、肾毒性： 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死， 加重肾功能不全，易发生于孕妇,半合成四环素,（多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然比较）：,抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 ：敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）,半合成四环素,米诺环素(minocycline) 口服吸收率接近100%，脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，分布广泛，脑脊液中浓度高于其他四环素类。临床主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及对四环素或青霉素耐药的链球菌和葡萄球菌引起的感染。用于痤疮治疗的机制是不仅有效抑制痤疮致病菌的生长，还具有抑制细菌内脂肪酶的合成及其活性、防止三甘油脂水解成游离脂肪酸，从而抑制痤疮生成。 替加环素（tigecycline） 广谱高效，对需氧G+菌、G-菌和厌氧菌均较敏感，特别是对耐药致病菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、青霉素耐药肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和对糖肽类敏感性降低的葡萄球菌)均具有非常高的活性；但对铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌等效果差。能有效克服引起细菌对四环素耐药的二种机制（核糖体保护及外排泵），对四环素无交叉耐药性。t1/2长达20余小