药品质量标准的制订.ppt

第十五章 药品质量标准的制订,第一节 概述,一、制定药品质量标准的目的与意义,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,二、药品质量标准的分类,（一）国家药品标准,1. 中华人民共和国药典（Ch.P）,2. 局颁标准,（二）临床研究用药质量标准,新药研制单位制订 临时性的质量标准 该标准仅在临床试验期间有效，仅 供研制单位与临床试验单位使用。,（三）暂行或试行药品标准,（四）企业标准,又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。,三、药品质量标准制订的基础,（一）文献资料的查阅和整理 （二）有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、辅料等,四、药品质量标准制订与修订的原则,必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。,（一）安全有效 毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。,（二）先进性 赶超世界先进水平。选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。,（四）规范性,（三）针对性 加强对药品内在质量的控制，有针对性地规定检测项目。标准中限度的规定要密切结合实际。,尽可能采用先进标准，使标准能起到提高药品质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。,五、药品质量标准制定工作的长期性 1. 质量标准将伴随产品终身 2. 不断发展和提高,第二节 药品质量标准的主要内容,维 生 素 C,Weishengsu C,Vitamin C,C6H8O6 176.13,本品为L-抗坏血酸。含C6H8O6不得少于99.0%,名称,分子量,结构式,分子式,【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无 臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯 甲烷或乙醚中不溶。,熔点 本品的熔点（附录VI C）为190 192 ，熔融时同时分解。,比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（附录VI E），比旋度为+20.5至+21.5 。,【鉴别】（1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液12滴，试液的颜色即消失。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。,【检查】 溶液的澄清度与颜色 （附录 A）,炽灼残渣 （附录 N）,铁 原子吸收分光光度法（附录 D）,铜 原子吸收分光光度法（附录 D）,重金属 （附录 H 第一法）,【含量测定】 碘量法,细菌内毒素 （附录 E）（供注射用）,【类别】 维生素类药。,【贮藏】 遮光，密封保存。,【制剂】 （1）维生素C片 （2）维生素C泡腾片 （3）维生素C泡腾颗粒 （4）维生素C注射液 （5）维生素C颗粒,一、名称,药品的名称包括中文名称、汉语拼音名称和英文名称。,中文药品名称按照中国药品通用名称收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代号或暗示疗效的术语。,英文名称采用“国际非专利药品名”（INN）。,有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的命名系统一致。,中文名称应尽量与英文名称对应。,Morphine 吗啡 音译 Adrenalin 肾上腺素 意译 Chloroquinum 氯喹 音意合译,制剂的名称 按国家药品标准工作手册制剂编写细则要求进行命名。建议： 复方制剂宜按各成分名+剂型。 如：阿莫西林克拉维酸钾片 大的复方制剂才用复方字样。 如：复方门冬维甘滴眼液 少用简缩名+剂型。 如：贝敏伪麻片,性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。,1. 外观与臭味 毒、剧、麻药不作“味”的记述,二、性状,2. 溶解度 溶解度是药品的一种物理性质， 药物的化学结构与溶剂的特性决定 了药品的溶解度。,3. 物理常数 物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的重要指标。,构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。,三、鉴别,鉴别法选用的基本原则： 1. 方法应有一定的专属性、灵敏 性，且便于推广。 2. 化学法与仪器法相结合。 3. 尽可能采用药典中收载的方法。,鉴别方法评价的效能指标： 专属性、耐用性,四、检查,检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。,杂质限量检查要求的效能指标： 专属性、检测限、耐用性 杂质定量测定要求的效能指标： 准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性,确定杂质检查及其限度的基本原则： 1. 针对性 2. 合理性,五、含量测定,（一）常见含量测定方法及其特点 容量分析法、重量分析法、光谱 法、色谱法（GC、TLC、HPLC）、 抗生素微生物检定法、酶分析法、电 泳法、旋光度测定法等。,（二）选择含量测定法的基本原则 1. 原料药（西药）首选容量分析法 2. 制剂首选色谱法 3. 酶类药物首选酶法 4. 计算分光光度法 5. 新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定,（三）含量测定中分析方法的验证 1. 对实验室等内容的要求 2. 含量测定方法要求的效能指标 准确度 、精密度、专属性、线性、范围、耐用性。,（四）含量限度的确定 1. 根据不同的剂型 如：维生素B1 原料药 99.0% 片 剂 90.0110.0% 注射液 93.0107.0%,2. 根据生产的实际水平 积雪草中各种苷类成分，提取时 不易分离和提纯，故其原料药以积雪 草总苷计，含量应不少于60.0% 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳 定，故含量标准订为不少于99.0%， 注射液应为标示量的95.0105.0%。,3. 根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严。 阿司匹林片（0.5g/片）：95.0% 105.0。 主药含量少，难以分布均匀，要求宽。 炔雌醇（5g/片）：80.0%120.0%。,六、贮藏,药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。,Ch.P（2005）附录C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性试验包括影响因素试验、加 速试验与长期试验。影响因素试验用 一批原料药进行。加速试验与长期试 验要求用三批供试品进行。,第三节 西药药品质量标准起草说明,一、起草说明的编写细则,（一）新增原料药质量标准的起草说明 1. 概况 临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。,2. 生产工艺 3. 标准制定的意见或理由 4. 与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价 5. 列出起草单位和复核单位的意见 6. 列出主要的参考文献,（二）新增制剂标准的起草说明 1. 处方 2. 制法 3. 标准制订的意见和理由,（三）上版药典已收载品种的修订说明 1. 对附录方法有实质性修改的项目 2. 对原标准的检验方法进行过修改 的项目，或新增的检测项目 3. 对原标准限度的修改,本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,二、西药药品质量标准及起草说明示例,盐酸左氧氟沙星 Yansuan Zuoyangfusaxing Levofloxacine Hydrochloride,根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：415.85。,依据有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,本品为（S）-（-）-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5。,含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5%。 经对三批样品测定，含量均符合规定。,【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。 本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2. 溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,比旋度 取本品，精密称定，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，照旋光度测定法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，比旋度应为-5055。,3. 比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,【鉴别】（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在8090水浴中加热25min，显红棕色。 （2）本品显有机氟化物的鉴别反应中国药典（附录）。,1. 丙二酸醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2. 有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,（3）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每1ml中约含5g的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录A）测定，在293nm的波长处有最大吸收。,3. 紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 （5）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应中国药典(附录),4. 红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5. 氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,【检查】溶液的颜色 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照分光光度法（中国药典附录A），于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25。,1. 溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。,溶液的澄清度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（中国药典附录B）测定，溶液应澄清。,2. 溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,酸度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照pH测定法（中国药典附录H）测定，pH应为3.55.0。,3. 酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。,氟 取本品约45mg，精密称定，照氟检查法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，含氟量应为4.34.8%。,4. 氟 本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,有关物质 取本品，加甲醇制成每1ml中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每lml中含50g的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液(7.541.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,5. 有关物质 采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（中国药典附录L）。,6. 干燥失重 本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典附录N），遗留残渣不得过0.2%。,7. 炽灼残渣 依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。,重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典附录H第二法），含重金属不得过百万分之二十。,8. 重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过2010-6。,【含量测定】 取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋酐5ml与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法（中国药典附录A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的C18H20FN3O4HCl。,（八）含量测定 1. 方法依据 依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。,2. 介质及指示剂的选择 （1）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。 （2）指示剂的选择 经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。,（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4HCl ）,3. 方法验证 经试验，本法的效能指标如下： （1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9，RSD为0.17(n=6)。 （2）方法专属性与适用性 有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。,4. 样品测定 经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl ）均不低于98.5%。,【类别】抗菌药 【剂量】口服一次112224mg一日2次或遵医嘱。 【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。,【贮藏】遮光，密闭保存。 【制剂】盐酸左氧氟沙星片。 【使用期限】暂定二年。,（一）名称 本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,起草说明,（二）化学名称 依据有机化学命名原则（1984），本品化学名称为：本品为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3，-de-1，4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,（三）分子量 根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：415.85。,（四）含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5%。 经对三批样品测定，含量均符合规定。,（五）性状 1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2. 溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,3. 比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,（六）鉴别 1. 丙二酸醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2. 有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,3. 紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,4. 红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5. 氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,（七）检查 1. 溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。,2. 溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,3. 酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。,4. 氟 本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,5. 有关物质 采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测