版药典二部动态解读.ppt

,瞄准国际先进水平,重点解决安全隐患,全面提高药典质量,本版药典标准起草的特点,应用现代高新技术,1,4,3,2,药典标准起草流程,任务落实（产地、起草所申请） 标准起草（权威参考标准列表比较、实验筛选） 标准复核（13个药检所进行实验及文字复核） 专家审核（药典会组织各专业组专家） 网上公示（广泛征求各界意见） 修改定稿 凡例附录先行，各论品种遵循跟随，与之匹配,2010年版中国药典二部整体概况,凡例的变化情况,附录增修订概况,各论增修订概况,辅料增修订概况,4,1,2,3,各论品种增修订概况,未修订品种,标准修订重点,标准统一规范文字表述严谨,改进检验方法使专属性更强灵敏度更高结果更准确,增设有效项目指标加强安全性监控,瞄准国外先进水平限度规定与国际标准接轨,凡例变化几个重点提示,注重关联性、整体性、权威性、科学性,有关物质：应用离子色谱HPLC，梯度洗脱。杂质硫酸皮肤素5.0%，肝素钠主峰后其它杂质按面积归一化法计算，应不得大于3.0%。 该法USP，EP，BP和JP均没订。参照美国药典论坛第三十五卷第二期中肝素钠标准方法增定该项，该法能清晰分离肝素，硫酸皮肤素与多硫酸软骨素，且限度规定非常科学巧妙，具有重要的示范意义。,硫酸皮肤素，肝素，多硫酸软骨素,标准举例-肝素钠 （中检所起草）,8,有关物质检查结果（中检所）,检查结果：206批次样品中，有3批样品有关物质不合格,凡例变化几个重点提示,除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定,凡例变化几个重点提示,项目与要求 十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。 （1）所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准，生产过程均应符合药品生产质量管理规范的要求。 （2）来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群；来源于人尿提取的药品，均应取自健康人群。上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。 （3）直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规定。,制订【制法要求】的原则,来源于人尿或动物组织，采用提取工艺制备的供注射用的原料药或直接与伤口接触的制剂应在质量标准中增加【制法要求】，重申其生产过程的安全性要求。 供其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订【制法要求】，而由凡例作统一规范。,【制法要求】的表述形式,例1：肝素钠（动物组织提取） 本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应符合现行版药品生产质量管理规范要求。生产工艺要经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。 例2：尿促性素（人尿提取） 本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。 例3：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂） 本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范要求。,凡例变化几个重点提示,除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定,总之,目前中国不仅接受了ICH对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了适合于中国国情的残留溶剂控制方法。 中国药典2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性要求。 中国药典2010版中，原料药（特别是抗生素原料药）几乎所有品种均在各论项下都按其生产工艺制定了严格残留溶剂检查。 从附录走向各论,残留溶剂,检测方法进行了相应的调整： Relative adjustment retention time( RART)法替代RRT法 定义: tR为组分的保留时间;tR为参比物的保留时间。 t0为甲烷保留时间。,残留溶剂,顶空进样甲烷气体，记录死时间(t0) 顶空进样供试品溶液，记录色谱图，按公式计算诸色谱峰的保留时间( tR )相对于参考物质保留时间( tR )的相对调整保留时间( RART ) 甲烷气体的获得和操作？中检所提供 参考物质：涉及到丁酮、正丙醇等。 丁酮为参考物质的常见有机溶剂的相对调整保留时间收载在附录中，如头孢哌酮钠用丁酮为参考物质，正文中不列表，参见附录。 其余参考物质常见有机溶剂的相对调整保留时间在正文中有具体的描述如头孢泊肟酯、头孢克肟用正丙醇为参考物质。,残留溶剂,如：头孢泊肟酯 残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录 P）测定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验 略 内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含200g的溶液，作为内标溶液。,残留溶剂,残留溶剂 系统适用性溶液 丁酮、乙酸乙酯、内标溶液 供试品溶液（略） 对照品溶液：根据实验确定具体检测对象制备： 分别精密称取溶剂对照品适量，用内标溶液定量稀释制成规定浓度的溶液，作为混合对照品，混合对照品中各溶剂的浓度分别为每1ml中含甲醇600g、乙腈82g、丙酮1mg、二氯甲烷120g、异丙醇1mg、丁酮1mg、乙酸乙酯1mg，四氢呋喃150g、乙酸丁酯1mg、1,2-二氯乙烷1g、乙酸异丙酯1mg、苯1g、四氯化碳1g、环己烷760g、二氧六环76g、甲基异丁基酮1mg、吡啶40g、甲苯178g。精密量取混合对照品1.0ml，置20ml顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。,1：甲醇；2：乙醇；3：丙酮；4：异丙醇；5：二氯甲烷；6：正丙醇；7：丁酮；8：乙酸乙酯；9：四氢呋喃；10：正丁醇；11：环己烷；12：甲基异丁基酮,正丙醇,甲烷,待测物,残留溶剂,附录变化重点提示,增修订重点,共修订了12种制剂的通则其中注射剂的修订最多,制剂 通则,通用检 测方法,指导原则,制剂通则变化几个重点提示,修订的12种制剂通则（共20种） 片剂 注射剂 眼用制剂 酊剂 胶囊剂 丸剂 凝胶剂 糖浆剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 颗粒剂 鼻用制剂 搽剂 涂剂 涂抹剂,注射剂制剂通则变化几个重点提示,1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。 【渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。 4）配制注射剂时所用附加剂使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。,注射剂制剂通则变化几个重点提示,5）容器用胶塞要有足够的弹性和稳定性 6）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。 7）注射剂必要时应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等，均应符合要求。 7）注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）,峰1. 缩宫素；峰2. 三氯叔丁醇，其余均为杂质峰,缩宫素注射液HPLC检查色谱图,片剂制剂通则变化几个重点提示,1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化产生局部或全身作用的片剂 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化。 2005年版：含片照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，30分钟内应全部崩解。 2）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6片，置250ml烧杯中，加1525的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。 2005年版：取供试品2片，置201 的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。,眼用制剂通则变化几个重点提示,1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 2）基本分类等文字修改 3）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目 删去了【微生物限度】 产品的设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变,附录变化几个重点提示,增修订重点,增订：11个 修订：49个,制剂 通则,通用检 测方法,指导原则,附录变化重点提示,增订的通用检测方法： 药用辅料 离子色谱法 甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法 2-乙基己酸测定法（内酰胺类） 蛋白质含量测定法（生化） 合成多肽中醋酸测定法（生化） 电泳法中第六法-等电聚焦水平板电泳法 制药用水电导率测定法 核磁共振波谱法 锥入度测定法（软膏） 溶血与凝聚检查法（注射剂）,2-乙基己酸 -内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。,生化专业组起草的新增附录,福林酚法 （Lowry）,凯氏定氮法,蛋白质含量 测定法,考马斯亮蓝法 （Bradford法）,2,2-联喹啉 -4,4-二羧酸法 （BCA法）,双缩脲法,紫外-可见 分光光度法,生化专业组起草的新增附录,合成多肽中的 醋酸测定法,梯度洗脱的HPLC法：冰醋酸为对照品，外标法计算 C18柱； 检测波长210nm；流速1.2ml/min； pH3.0磷酸溶液为流动相A，甲醇为流动相B；,附图、醋酸HPLC测定对照品图谱,电泳法-等电聚焦水平板电泳法,琼脂糖凝胶电泳法,醋酸纤维素薄膜电泳法,纸电泳法,等点聚焦水平板电泳法,聚丙烯酰胺凝胶电泳法,SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法,典型的等电聚焦图谱 重组人生长激素（二部第566页）用此法做鉴别,附录变化重点提示,修订的通用检测方法： 一般鉴别试验 分光光度法 紫外-可见分光光度法 红外分光光度法 原子吸收分光光度法 薄层色谱法 高效液相色谱法 pH值测定法 电位滴定法与永停滴定法 乙醇量测定法,附录变化重点提示,修订的通用检测方法（续）： 11.维生素A测定法 12.维生素D测定法 13.重金属检查法 14.干燥失重测定法 15.水分测定法 16.残留溶剂测定法 17.制药用水中总有机碳测定法 18.澄清度检查法（溶液颜色检查法） 19.不溶性微粒检查法 20.粒度和粒度分布检查法,附录变化重点提示,修订的通用检测方法（续）： 21.渗透压摩尔浓度测定法 22.可见异物检查法 23.质谱法 24.崩解时限检查法 25.溶出度测定法 26.释放度测定法 27.含量均匀度检查法 28.最低装量检查法 29.抗生素微生物检定法 30.热原检查法,附录变化重点提示,修订的通用检测方法（续）： 31.细菌内毒素检查法 32.升压物质检查法 33.降压物质检查法 34.无菌检查法 35.微生物限度检查法 36.过敏反应检查法 37.升压素生物测定法 38.玻璃酸酶测定法 39.肝素生物测定法 40.缩宫素生物测定法,附录变化重点提示,修订的通用检测方法（续）： 41.洋地黄生物测定法 42.生物检定统计法 43.试药 44.试液 45.指示剂和指示液 46.滴定液 47.标准品与对照品 48.制药用水 49.灭菌法,通用检测方法变化重点提示（续）,分光光度法： Cc, L l 大写变小写 紫外-可见分光光度法： 提及用高氯酸钬溶液校正双光束仪器 仪器波长的允许误差为：紫外光区1nm，500nm附近为2nm 红外分光光度法： 提及多晶现象，预处理、重结晶,通用检测方法变化重点提示（续）,薄层色谱法： 高效薄层板的粒径一般为57m 检测灵敏度：供试品溶液中被测物质能被检出的最低量 比移值：用法（鉴别时比较，说明斑点位置） 分离效能：方法选择时可混合对照品与供试品溶液、或降解 高效液相色谱法： 粒径一般310m，柱温通常不超过40特殊不过60 流动相选择、组分调整（ 50的低组分改变不得过自身30及总量10 ，且以后者为重）、色谱柱牌号；4个系统适用性参数的定义、 重复性测定分外标法和内标法；测定法的小标题,通用检测方法变化重点提示（续）,pH测定法： 氢氧化钙标准缓冲液（25饱和溶液的上清液，核对！） 重金属检查法： 甲管（标准）乙管（供试品）+丙管（标准+供试品 如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查 删除第四法,通用检测方法变化重点提示（续）,残留溶剂： 第二法的色谱条件 【附注】中的（7） （8）校正相对保留时间RART-用甲烷测定系统死体积 附表中收录的溶剂数量 附表2中数量、柱温（40 、80 、120） 制药用水中总有机碳测定法： 与2005年版药典相比，2010版药典中制药用水总有机碳测定法正文内容变化并不大，只是做一些文字上的修订,2010年版中与制药用水相关的内容,新增订,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,性状 、酸碱度、硝酸盐 、亚硝酸盐 、 氨 、电导率、总有机碳或易氧化物 、 不挥发物 、铝盐 、重金属 、微生物限度,性状 、pH值 、硝酸盐 、亚硝酸盐 、 氨 、电导率、总有机碳、不挥发物 、铝 盐 、重金属 、细菌内毒素、微生物限度,性状 、 pH值 、氯化物、硫酸盐与钙 盐、硝酸盐 、亚硝酸盐 、氨 、二氧化 碳 、电导率、不挥发物 、重金属 、 细菌内毒素、其他,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,纯化水 修订： 重金属限度0.00003% 改为 0.00001% 增订：,铝盐,电导率,氯化物 硫酸盐 钙盐 二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,注射用水 修订： 重金属限度0.00003%改为0.00001% pH测定时加入饱和氯化钾溶液 增订：,铝盐,电导率,氯化物 硫酸盐 钙盐 二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,替代,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,灭菌注射用水 修订： 重金属限度0.00003%改为0.00001% pH测定时加入饱和氯化钾溶液 增订：,电导率,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,1、pH值测定方法的修订 参照USP32版,取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml。 2、重金属限度的修订 参照BP2009/EP6.0版，重金属限度由原来的0.000 03%严格为0.000 01% 。,极弱电解质品种的pH值测定也可采用相同的测定方法,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,铝盐测定法：用于透析液生产需检查此项,供试品溶液,对照液,空白溶液,激发光波长392nm 发射光波长518nm 测定荧光强度,限度为 0.000 001%,8-羟基喹啉三氯甲烷 溶液提取3次,通用检测方法变化重点提示（续）,澄清度检查法： 增加“几乎澄清”的定义：0.5号1号 溶液颜色检查法 恢复“无色或几乎无色”的定义 不溶性微粒检查法 不提具体超声脱气 浓溶液可以适当稀释 供注射用原料制剂的最大规格量，总体积不低于25ml（原20ml） 抗生素类品种某些更严格 渗透压摩尔浓度： 文字变化较大 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀释倍数,稳定性差,质量与颜色联系紧密的,安全性要求高,用仪器定量测杂质困难,注射剂 及原料,仅在紫外 区查杂质,成分复杂,变质就变色,检查颜色的品种,应该进行颜色检查的品种,通用检测方法变化重点提示,可见异物检查法： 临用检查、随机取样、10ml以下可手持2支、总检测时限20秒、增加乳状液 溶出度检查法： 溶出介质的体积需照各论项下、沉降篮用否照各论、装置 含量均匀度检查法： 检查的范围每片（个）活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片（个）重量的5的品种应设定该检查项目；复方制剂仅检查符合上述条件的组分或指标性组分即可。 最低装量检查法： 容量法的量具量入式，体积要求,各药典收载的溶出度方法,溶出度试验仪器与适用的制剂,溶出方法适用的制剂 篮法 固体制剂（片剂、胶囊等） 桨法 （小杯法）固体制剂（片剂、胶囊等） 流池法 固体制剂（片剂、胶囊、颗粒剂） 埋植制剂 桨碟法 透皮制剂 往复筒法颗粒剂、缓释及调释固体制剂 转筒法 透皮制剂 往复架法 透皮制剂、固体制剂,各药典的溶出度检查限度,限度差异分析比较,第一阶断：测6片，USP/EP/JP（协调后）比Chp.严5% 第二阶断：测12片，二者均规定平均溶出量不得低于Q，其他: Chp. USP/EP/JP（协调后） Q至Q-10%不得多于3片 Q至Q-10%无限制 Q-10%至Q-20%不得多于1片 Q-10至Q-15%无限制 低于Q-20%不得有 低于Q-15%不得有 前两个阶段综合比较，USP/EP/JP（协调后）微严,限度差异分析比较,第三阶断：Chp.不再测定 USP/EP/JP（协调后） 要测至24片;仍规 定平均溶出量不得低于Q，其他限度进 一步放宽： Q至Q-15% 无限制 Q-15至Q-25% 不得多于2片 低于Q-25% 不得有,限度差异分析比较,综合比较:USP/EP/JP（协调后）的判断标准与Chp.2010年版的判断标准差距不大，但USP/EP/JP（协调后）的判定方式会明显增加检验的工作量,且所允许的各制剂之间的差异较大，均一性不好。 。,通用检测方法变化重点提示 钠盐的鉴别反应,重金属检查法： pH测定法： 不溶性微粒检查法： 可见异物检查法： 渗透压摩尔浓度：,通用检测方法变化重点提示（续） 锌盐的鉴别反应,重金属检查法： pH测定法： 不溶性微粒检查法： 可见异物检查法： 渗透压摩尔浓度：,附录变化几个重点提示,增修订重点,新增6个：拉曼光谱法 指导原则；化学药品 注射剂安全性检查法 应用指导原则；抑菌 剂效力检查法指导原则药品微生物检验替代方法验证指导原则；微生物限度检查法应用指导原则；药品微生物实验室规范指导原则,制剂 通则,通用检 测方法,指导原则,增设有效项目指标加强安全性监控,针对部分药品制法的多样性，杂质的特殊性设立特色有针对性检测项目，最大限度解决安全隐患。 人尿制品增加乙肝表面抗原检查：如尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁等 重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性DNA残留量、生物活性检测，如重组人生长激素、重组人胰岛素等。 脂类品种增加甲氧基苯胺值检查：如多烯酸乙酯等。 动物来源口服品种增加微生物限度（沙门氏菌）检查，如胃蛋白酶、胰酶、甲状腺片等 用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了异常毒性、过敏反应等动物试验：如硫酸鱼精蛋白注射液、缩宫素注射液等 成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高的品种增加溶液的颜色，如注射用胰蛋白酶、糜蛋白酶等。,-内酰胺类增订2-乙基己酸 检查项 对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加2-乙基己酸检查，采用气相色谱法测定；方法也收载在2010年版药典二部（附录 L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。,采用现代分析技术举例,由于生化药组成的复杂性，传统分析方法不能满足质控的需要，所以逐渐改用现代分析技术。 首次运用毛细管电泳法：抑肽酶-检查两个特定杂质 首次运用柱串联技术：抑肽酶-检查高分子蛋白质。用三根TSK柱串联。 首次运用肽图分析技术：根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特点，使用专一性较强的蛋白水解酶，一般为肽链内切酶，作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断，再通过一定的分离检测手段形成特征性指纹图谱，用此法进行鉴别，专属性强，可鉴别仅相差一个氨基酸残基的不同种属来源的样品。如胰岛素-采用V8酶解+HPLC法；重组人生长激素-采用胰蛋白酶酶解+HPLC法获得肽图进行鉴别等。,毛细管电泳法检查特定杂质,抑肽酶由上海药检所起草，Chp2005、Bp2008/Ep6.0、USP32版均收载，2010版参考USP进行了修订。增订1. 去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶 采用毛细管电法：石英毛细管分离柱，毛细管温度： 30，电极液：磷酸二氢钾溶液；分离压：12KV；波长：214nm 结果：去丙氨酸抑肽酶RT为0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT为0.98，两相关物间分离度1.40，去丙氨酸-抑肽酶与抑肽酶间分离度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8,抑肽酶SDS-PAGE凝胶电泳图,本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。 采用SDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离,物质的迁移速度：电泳+电渗流的矢量和,校正峰面积：峰面积/迁移时间,柱串联技术检查高分子蛋白质,参照USP32增订2.高分子蛋白质检查项： 采用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（TSK-G4000SWXL柱）柱温35，流速1.0ml/min,二聚体RT0.9，与主峰分离度1.4，主峰拖尾因子0.91。,胰岛素肽图,人胰岛素酶解-HPLC肽图,猪胰岛素酶解-HPLC肽图,抗生素的高分子聚合物检查,-内酰胺类抗生素临床过敏反应的一个主要因素 国内的研究工作始于70年代 历经近40年的研究 2000年版4个品种8个药品标准 2005年版11个品种21个药品标准 2010年版21个品种42个药品标准 40个标准：凝胶色谱法 葡聚糖凝胶G-10(40120m)为填充剂 玻璃柱（1.01.430cm） 2个标准：HPLC法 球状蛋白色谱用亲水硅胶（分子量适用范 围为1000 5000）为填充剂,高聚物 凝胶色谱法（2010年版新增的19个标准）,高聚物 HPLC测定（2010年版新增2个标准）,凝胶色谱法仍为2010年版主要方法，但方法得以改进； 原因：分析周期较长，涉及单位较多，工作量大，常规检验 方法不行； 考虑：原方法在原理、系统适用性试验、方法验证（专属性、 重现性、准确性 ）等方面均符合要求，只是分析周期过长 ； 结果：仍采用凝胶色谱的分离模式和自身对照外标法 进行方法学的改进完善。,高聚物,高聚物 方法改进-思路 -拟采用直径较细，减少柱床体积，降低Kv； 分析周期缩短至45-60分钟，是原方法的1/3。 -强化系统适用性试验 加入蓝色葡聚糖2000进行分离度试验 某些药物分子单体与其聚合体达不到基线分离 其分离度计算公式为R=高聚体的峰高/单体与 高聚体之间的谷高，应大于2.0；,高聚物 方法改进结果比较 -2005年版药典方法和2010年版改进后方法测定2部分品种的F值与高聚物的含量,结果基本一致。 -2010年版药典凝胶色谱高分子聚合物项下仅将色谱柱规定为内径1.01.4cm,长为3040cm的玻璃柱，即两种不同规格柱并列，可根据实际条件选择，测定结果一致。,高聚物 Sephadex G-10高聚物检查方法有待完善之处： Sephadex G-10凝胶色谱柱效低、分离效果差； 不能有效分离不同聚合度的-内酰胺抗生素聚合物，且易受开环物等小分子杂质的干扰； 受制剂中辅料的干扰，无法测定颗粒剂、干混悬剂和混粉中的高聚物； 常用的-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸钾和舒巴坦钠）的出峰位置与-内酰胺抗生素聚合物相同，因此也无法测定-内酰胺抗生素复方制剂中的聚合物； 对不溶解于水的-内酰胺酯（如头孢呋辛酯、头孢泊肟酯等）无法测定； 无法分离碳青霉烯类-内酰胺抗生素中的聚合物。 （注意：企业在申报新药时不能以有干扰或样品酯溶性无法检测聚合物作为理由，不上报聚合物研究资料，会遭遇退审）,高聚物 2010版：品种增加,方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 2、 商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一,高聚物 盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较,Sephadex G-10系统,TSK-Gel G2000swxl系统,柱切换技术,0.8ml/min,TSK系统0.5ml/min,C18系统,2010版：虽然大多数内酰胺抗生素仍采用葡聚糖凝胶Sephadex G10色谱系统控制其聚合物含量，但高效凝胶TSK2000色谱系统已经成功地用于控制头孢地嗪钠的聚合物控制，为高效凝胶色谱系统的应用迈出了第一步。 2010版中“利用指针性杂质控制-内酰胺抗生素聚合物”，通过对阿莫西林钠、氨苄西林钠、氨苄西林钠/舒巴坦钠及其制剂中二聚体的控制，也成功地解决了-内酰胺抗生素复方制剂、部分阿莫西林颗粒剂等在Sephadex G10凝胶色谱系统中受严重干扰品种的聚合物控制问题。,高聚物,包材释放物（BHT对头孢曲松钠澄清度的影响） 企业关注,包材释放物,包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏,溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的阳性率(31.6%)远远超出合格样品的过敏试验阳性率(0%)。 过敏反应主要集中在浊度浓于2 号标准比浊液的样品中，澄清度介于1 号和2 号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应，澄清度检查规定“不得比1 号浊度标准液更浓”是必要的。,2009年湖北所评价性抽验结果,注射剂中添加物（如防腐剂）的控制,如注射用盐酸表柔比星（含防腐剂羟苯甲酯），盐酸林可霉素注射液中的苯甲醇 但所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。,中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。