多系统器官功能衰竭.ppt

多系统器官功能衰竭,大头医生,编辑整理,英文名称,multiple systemic organ failure,缩写,MSOF,别名,70年代综合征；multiple organ dysfunction syndrome；multiple organ failure；多器官功能障碍；多脏器功能失常综合征；多脏器衰竭,类别,骨科/四肢损伤/骨与关节创伤的并发症,ICD号,T79.8,概述,多系统器官功能衰竭(multiple systemic organ failure，MSOF)也称多脏器衰竭 (mul-tiple organ failure，MOF)，是在严重感染、创伤、大手术、病理产科等后，同时或顺序地发生两个或两个以上的器官功能衰竭的临床综合征。MSOF的概念始于20世纪60年代末，70年代初。当时属于一种新的临床综合征，故也称“70年代综合征”。也是国内外医学界研究的热点课题。20多年来，尽管国内外学者为此做了不少努力，但MSOF的发生率和病死率并无真正降低，其主要原因之一就是缺乏对MSOF概念的统一认识和临床早期诊断方法。,概述,过于强调MSOF的终点，难以指导MSOF早期诊断和临床防治。20世纪90年代初，国际上提出全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)与多脏器衰竭的发生发展密切相关，并建议将过去曾用的MOF命名改称为多脏器功能失常综合征 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。 MSOF的病因繁多，发病机制错综复杂，病死率颇高。由于其定义和一些基本概念尚未完全统一，因而给MOF的基础和临床研究造成了一定的困难。,概述,早在20年前，Tilney等报道一组腹主动脉瘤切除术后死亡的病例，当时被称为“序贯性系统衰竭”(sequential system failure)，1977年由Eiseman等首先使用MOF这一名称，并初步提出了有关MOF的概念及诊断标准。在此后长达18年间MOF的命名和诊断标准被普遍承认和接受，直到1991年8月美国胸科协会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)在芝加哥集会，共同倡议将MOF更名为MODS；1994年Beal等也曾以题为“90年代多器官功能衰竭综合征(MOFS)、全身炎症反应综合征和器官功能障碍”发表文章，指出全身炎症反应综合征最终可导致MODS(MSOF)，并建议将过去称为MOF的命名应予改为MODS。,概述,目的是为了纠正既往过于强调器官衰竭的标准，并且应着眼于脓毒症发展的全过程，以及重视器官衰竭的早期诊断和治疗。根据ACCP/SCCM和Beal等倡议与推荐，MODS的概念是指机体遭受严重感染、休克、创伤或大手术等损害24h后顺序出现两个或两个以上器官功能不全，并达到各器官功能障碍的诊断标准，受累的器官有肺、心、肾、肝、脑、胃肠道、凝血系统、代谢和免疫防御系统等。临床特点是两个或两个以上器官同时或相继发生功能障碍。重度感染、长期低血压、创伤、多种介质和巨噬细胞的激活在MODS的发生发展过程中起主要作用。,概述,鉴于MOFS的病理特征就是MODS，所以许多学者提出，为了认识和定义这一连续的病理生理过程及严肃性，应用MODS似乎更为合适。因为它在更大范围内涵盖了这一病理生理过程的全部，但同时又考虑到MOF只是这一病理过程中最严重和最终的结局。因此，1993年Demling作了这样一种结论： 70年代，损伤感染脓毒症MOF；90年代，损伤应激反应全身破坏性炎症MODSMOF。所以国内学者认为所有MOF患者都有MODS，但并非所有MODS的患者都是MOF。,病因,严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科后，24h后顺序出现两个或两个以上器官功能不全所致。,发病机制,MSOF的发病机制非常复杂，目前并未完全阐明。在本质上，MSOF是一个失控的全身自我破坏性炎症反应过程。MSOF并不直接来自外源性致病因素(诸如细菌、内毒素、创伤等)，因为它通常发生在外源性致病因素作用若干时间(天)之后，并且MSOF的发生器官往往远离致病因素的作用部位。大部分患者并无感染的证据；即使存在感染，积极治疗化脓性感染也不一定能改善MSOF的生存率。这些现象提示MSOF是由于内源性因素引起的，引起MSOF的内源性因素主要与以下环节有关：,发病机制,1.细胞因子过量生成 在致病因素直接或间接作用下，体内巨噬性细胞受到过度的刺激可以生成大量细胞因子(又称细胞素)和其他介质，经体液和细胞效应系统引起一系列级联反应，发挥有害的局部和全身影响。如细胞因子过多可导致局部组织破坏、微血管损伤、代谢亢进、血流动力学功能不全而最终导致难治性休克状态。巨噬细胞激活后可产生与严重感染时同样的全身反应，其中细胞因子的作用很复杂，一种细胞因子可分泌第二个或另外的细胞因子(细胞因子级联反应)；一个细胞因子可调节同一细胞上其他细胞因子的作用；许多细胞因子一起可相互抑制、相加、共生或形成新的作用；细胞因子生成细胞的生理状态可决定何种细胞因子的释放，靶细胞接触细胞因子的顺序可影响其反应；细胞因子的反应与其剂量大小有关。,发病机制,迄今已发现的细胞因子有几十种，与MSOF发生有关的细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)与白介素-6(IL-6)等。这些细胞因子具有一定的促炎作用。在通常情况下，炎症反应在时间与空间上均具有自限性，对正常细胞与远在器官并无明显损害作用。如果促炎性细胞因子过量产生，则可造成全身性多器官细胞广泛受损。在这些细胞因子中，TNF居于首位。因为在致病因素作用后，循环血中TNF升高最快并达高峰最早；TNF能够刺激其他几种促炎性细胞肽的生成，如IL-1、IL-6、IL -8等；注入超大剂量TNF可引起典型的全身炎症反应综合征(SIRS)，并导致MSOF；在败血性休克模型中，早期应用TNF单克隆抗体或可溶性TNF受体，不仅可以取消血中TNF升高，而且能够抑制IL-1与IL-6的增加，并防止MSOF产生，提高存活率。,发病机制,TNF-在MSOF发病学中占有如此重要地位的因素有以下4个方面： TNF-激活中性粒细胞，使其表面表达白细胞分化抗原CD11/CD18复合物，并同时激活血管内皮细胞，使其表面表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与内皮白细胞黏附分子-1(ELAM-1)，从而导致白细胞-内皮细胞间相互作用。通过这种相互作用，除促进中性粒细胞进入组织间隙外，更重要的是促使它释放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管内皮细胞和器官主质细胞产生损害作用，一旦细胞膜受损，便产生细胞内Ca2 超负荷，既可抑制线粒体呼吸功能，又能激活细胞内磷脂酶、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞自身破坏。,发病机制,TNF-刺激血管内皮细胞表达组织因子，使微血管表面促激活性增高，并且抑制凝血酶调制蛋白(TM)表达，使微血管表面抗凝活性减弱。与此同时，TNF-抑制血管内皮细胞表达组织型纤溶酶原活化素(t-PA)，但促进纤溶酶原活化素抑制物-1(PAI-1)表达，导致纤溶活性降低。因此，TNF-促进微血栓形成，尤其在血管内皮受损的基础上更易如此。此外，TNF-还可引起诱生型NO合成酶活性增高，大量NO形成导致微循环淤血，这亦加重微血栓的发展。,发病机制,微血栓与其他造成缺血/缺氧条件除直接威胁细胞生存外，还可引起次黄嘌呤大量生成，在黄嘌呤氧化酶作用下产生大量氧自由基。由此产生的氧自由基也是细胞破坏的重要原因之一。TNF-通过下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴使糖皮质激素分泌增加，并通过交感-肾上腺髓质系统使儿茶酚胺分泌增加，这些激素引起糖原与脂类分解。此外TNF-在刺激肝脏合成急性期反应蛋白同时，还引起全身肌肉组织蛋白质分解，呈现负氮平衡。TNF-过量可以通过直接与间接途径(如活性氧)促使血管内皮细胞与器官主质细胞产生细胞凋亡(apoptosis)。,发病机制,细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)。在生理条件下，PCD对保证细胞正常分化与繁殖是十分重要的，可是在病理条件下，如果引起不应淘汰的大量细胞发生PCD，势必导致或加重MSOF的发生发展。应当指出细胞因子彼此紧密联系，它们往往以网络形式发挥作用。在MSOF发病过程中，IL-1的作用与TNF-是类似的，并有协同效应。许多临床材料表明IL-6含量与MSOF发生概率成正比，血中IL-6浓度越高，患者预后越差。 2.微循环障碍 这里主要强调与组织缺血和血管内皮损伤有关的作用。,发病机制,包括组织和细胞氧供不足，缺血-再灌注现象以及内皮-白细胞相互作用引起的组织损伤。不论何种病因，组织缺氧是ATP经腺苷和肌苷转化成次黄嘌呤、黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶。在再灌注时，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化成黄嘌呤，并产生O2-，O2-形成后又产生OH和H2O2。后两种物质对细胞有很高的毒性，造成细胞和组织的损伤，氧自由基可破坏蛋白、脂类和糖类，改变腺核苷的生化性能，作用于细胞膜的磷脂后，使溶酶体、线粒体和细胞膜破坏。,发病机制,OH-和H2O2还可分解胶原和透明质酸，造成细胞肿胀，上皮组织基底膜破坏和血管通透性增加，最后引起血管阻塞和微血栓形成。在各种组织中，黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶的速度不尽相同，计小肠为10s，心肌为8min，肝、脾、肾和肺为30min，说明各种组织和器官对缺血-再灌注的损伤有不同敏感度。此外，激活的白细胞、线粒体、前列腺素合成酶、儿茶酚胺自身氧化等均是氧自由基生成的生物来源，但以黄嘌呤氧化酶和激活白细胞最为重要。,发病机制,内皮细胞与血循环嗜中性白细胞一起可促进组织缺血和损害，通过细菌、内毒素、TNF、IL-1和其他细胞因子而导致MSOF的发生。这些因子使内皮细胞表型从非炎性转变至促炎性、促凝血表现，从而使这些内皮细胞失去抗凝特性，具有与因子结合的能力，激活外源性凝血途径。此外，这些促炎症内皮细胞表面受体表达(ELAM-1，ICAM-1)它促使白细胞黏附和分泌白细胞活化因子，例如： IL-1、PAF、IL-8、有丝分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，这种内皮细胞表型的改变引起病灶性微血栓及白细胞介导的内皮细胞损伤，如出现广泛受损，最终会进展到组织缺血和MSOF。,发病机制,嗜中性白细胞黏附到内皮细胞很大程度上由CD11/CD18结合到ELAM-1和ICAM-1所介导，因此可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1抗体试验这一假说。 3.肠道细菌与内毒素易位 肠源性细菌或内毒素是触发、延长和加强脓毒性状态的扳机，可促使MSOF的发生。根据一系列体内外研究，显示肠屏障功能状态、康普弗细胞功能、超高代谢反应与远处器官损伤之间存在重要的临床关系。肠源性内毒素能调节康普弗细胞活动，使之释放能调节肝细胞功能的内源性介质。,发病机制,此外肝脏网状内皮系统，在清除从门静脉来的细菌或内毒素中起重要作用，它的损害会允许肠源性细菌或内毒素到达全身循环而增加肠屏障功能衰竭的全身影响，将加重脓毒性反应。大量事实表明，对于单核-巨噬细胞系统生成细胞肽与补体激活替代途径而言，最强的刺激物就是内毒素。实验证明内毒素引起TNF表达是通过细胞内蛋白激酶C活化介导的。此外，内毒素还可刺激T细胞生成干扰素r，后者不仅能刺激TNF产生，而且与TNF有显著的协同作用，这种协同作用在引起细胞凋亡方面尤为突出。,发病机制,正由于肠道细菌和内毒素易位对细胞肽生成与补体激活具有一箭双雕的效应，因此它可称为MSOF的加速器。 4.补体过量活化 补体系统在体液免疫中居于中心地位。在败血症、内毒素血症、创伤、烧伤等多种病理条件下，均有补体系统激活。众所公认，补体活化产物(C3a、C3b、C5a等)可刺激巨噬细胞和中性粒细胞。巨噬细胞通过释放细胞肽(以TNF为主)，中性粒细胞通过产生活性氧与释放溶酶，如果过量均可引起MSOF。此外，补体活化产物还与花生四烯酸代谢产物(如血栓烷A2、白三烯)及血小板活化因子产生有关，这些活化物质也可引起与加重炎症反应。,发病机制,因此，在上述病理条件下，如果治疗不及时或治疗不合理，持续地过量活化补体，就可能发展成为失控的自身破坏性炎症反应，也就是引起MSOF的发生发展。 综上所述，细胞因子过量生成、微循环障碍、肠道细菌及内毒素易位与补体过量活化四者不是孤立的，其中很多内容存有重复或相互关联。简言之，内毒素血症、炎症反应、氧供不足均可破坏正常内环境稳定，继而肠黏膜屏障功能受损，激活或释放体液和细胞介质器官氧供不足，后两者反过来又可损伤肠黏膜屏障机制，直接或间接引起受损器官甚至远处器官的功能不全或衰竭，其中细胞因子和各种介质的作用甚为重要，也可以说MSOF是各种细胞因子和介质作用总和的结果。,临床表现,由于MODS及MOF的发病机制十分复杂，因而临床表现多样，为便于观察，目前将临床上的表现一般可以分为下列四期，但是临床的过程也并非能如此清楚地分开。 1.第一期 此期患者临床表现隐匿，外表似乎正常或基础病未加重，但可有气急及呼吸性碱中毒，回心血量轻度增加和肾功能有早期改变。一般第一期患者体格检查时可能正常，然而详细检查发现，他们的血液需求量稍高，肾功能可能异常，所有其他器官的功能也可能异常。,临床表现,一般出现在休克与创伤后，经过复苏，呼吸在2530次/min以上，出现氧缺乏。这是肺功能不全的早期表现，开始时X片上很少观察到有异常变化，无湿啰音，可有粗糙鼾音，因缺氧而代偿性过度通气产生呼吸性碱中毒，PaCO2下降。 2.第二期 患者经过早期复苏之后，循环稳定，肾功能正常，术后12h或更长一些时间，患者进入第二期后，出现病态，轻度病容或基础病加重，血流动力学可为高排低阻型，呼吸急促，缺氧明显，有呼吸性碱中毒、氮质血症，可出现黄疸和血小板数下降。,临床表现,临床上详细观察各种器官系统表明每一系统都有轻度的功能异常，这些异常可较容易检出。出现呼吸窘迫，频率加快，PaO2明显降低，肺底部出现湿啰音，X片显示肺纹理加重。此时虽提高氧的吸入，PaO2仍不能提高到相应的水平。 3.第三期 进入第三期后，任何人都可发现患者患病。遗憾的是，上述许多患者的治疗均在此阶段开始，每个器官系统都有明显的临床异常表现，有明显的MOF表现，病情危重、休克、心排血量减少、水肿、严重缺氧和氮质血症，出现代谢性酸中毒和高血糖，血液系统出现凝血异常。,临床表现,呼吸进行性困难，出现青紫，两肺啰音增多，胸片出现两肺弥散性团块阴影到肺实变，虽然给以高浓度O2吸人，但是因肺内分流增加而PaO2仍不能升高，PaCO2开始上升，此阶段患者必须用机械通气。 4.第四期 第四期患者已处于濒死状态，心脏负荷增加，呼吸不规则甚至暂停，少尿，重度酸中毒，氧耗增加，可出现肝性脑病和昏迷。此期多伴有多器官之衰竭，循环系统衰竭，心律失常，最终死于一个或多个维持生命器官系统的衰竭。,并发症,可并发代谢性酸中毒和高血糖，最后亦可并发肝性脑病和昏迷。,实验室检查,可行血气分析，三大常规，肝肾功能检查，CO2结合力检查。,其他辅助检查,心电图显示心律异常，早期胸电正常。,诊断,1.MODS诊断要点必须强调以下几点： (1)发生MODS要有两个基本条件，一是机体遭受到严重打击，二是采用了20世纪70年代以来的现代治疗措施，包括复苏、生命支持和抗感染等，这些积极措施使许多患者经受住了严重创伤、休克或感染的早期打击，却往往难以摆脱随之而来的种种并发症，出现“失控的全身炎性反应综合征”，以至器官功能受损，进行性的MODS发展为MOF。 (2)与严重创伤、休克和感染及大手术后关系十分密切。,诊断,但休克本身并不是MODS。 (3)高分解代谢且外源性营养不能阻止自身消耗。 (4)高动力型循环，表现为高排低阻。 (5)病理学改变缺乏特异性，主要是广泛的炎性反应。 (6)一旦治愈可不遗留器官损伤的痕迹，也不转为慢性。 2.MOF诊断要点 MOF诊断要点必须强调以下几点： (1)原发致伤因素必须是急性的，常见为严重创伤、休克、感染、大面积烧伤、急诊大手术等，而继发性损伤大都发生于远隔部位的组织器官。其来势凶猛，病死率很高。,诊断,(2)致病与发生MOF必须有一定的间隔时间(24h)。 (3)患者在发生MOF之前，大多数器官功能是良好的。 (4)器官功能的损伤是可逆的，一旦病理生理机制被阻断，器官功能可望恢复。 (5)MOF与一些慢性疾病的终末期，肝肾综合合征、肺脑综合征、心力衰竭合并肝、肾功能衰竭，癌症晚期合并脏器功能衰竭是完全两种不同的概念。 (6)若在发病24h之内死亡，属于复苏失败之列，不属于MOF范围。,治疗,1.妥善供氧 在正常生理情况下，组织的氧耗量不决定于其氧供量；但在脓毒性反应、ARDS或MSOF，氧耗量则与其氧供量密切相关，氧供不足多由于器官和微血管内分布不均所致，如某些组织灌注过多，而其他组织则灌注不足形成片状区器官受损。慎重妥善供氧，当氧供增加，随时测定其氧耗量，要维持心脏指数在4.5L/(minm2)，氧供在600ml/(minm2)，氧耗在170ml/(minm2)，MSOF的生存率可望提高。一旦发生呼吸功能衰竭，给予呼吸支持，低氧血症不能纠正时，采用PEEP。,治疗,为防止气道内压增高，有利于分泌物的排出和减轻对心输出量的干扰，可采用高频正压通气。如呼吸衰竭仍不能改善者，选用体外循环模式氧合法(ECMO)。2.营养支持 代谢支持的新概念指明了从代谢水平处理MSOF的方向，代谢支持不能从根本上治愈MSOF，但可为其恢复赢得了时间。从脓毒性状态到明显的MSOF，代谢改变的最终结果是高血糖、代谢高度亢进和免疫受损性分解代谢。不能采取惯用的TPN方案，否则病情反而恶化，CO2生成增加，呼吸通气负担更重，过多的葡萄糖输入可损害肝功能，甚至出现高渗性非酮症性昏迷。,治疗,代谢支持着重在支持器官的结构和功能，推进各种代谢通路，减少葡萄糖的负荷。增加脂肪和氨基酸的供应。每天葡萄糖供应控制在200g以下；蛋白质供应比正常人高1倍，每天为1.52.5g/kg；热卡主要由脂肪提供，非蛋白质热卡氮为1001。加入谷氨酰胺以支持肠细胞，加入精氨酸以支持免疫系统。所用的氨基酸的比例也应予以注意。因为在MSOF的芳香族氨基酸(AAA)不能被肝脏利用以合成蛋白质，可用支链氨基酸(BCAA)代替，Bower提出含45% BCAA的氨基酸混合液可取得改善营养的良好效果。,治疗,维生素和微量元素的补充也很重要。如血尿素氮或肌酐增加，只要尿量不少，不是限制蛋白摄入的充分理由。现主张早期改用肠饲，既可支持宿主防御细菌的能力，降低代谢亢进程度，又可维持肠黏膜屏障功能，防止肠腔内菌丛平衡的破坏。提倡早期口服饮食，加入未消化和可发酵的纤维素，提供结肠细胞共生菌的营养。口服抗生素以对抗革兰阴性肠杆菌和白色念珠菌，保留厌氧菌以免革兰阴性杆菌过度生长，这就是近期受到重视的选择性肠道去污染疗法，可以降低肺炎，原发性菌血症和其他假孢菌属炎症，并发症达50%以上。,治疗,3.介质疗法 这是指根据细胞因子等介质在MSOF发生中的作用所采用减少其有害影响的方法，可分为下列几类： (1)抗内毒素 抗菌治疗有时对MSOF的作用不大，如合用抗内毒素治疗，可以降低革兰阴性菌脓毒病患者的死亡率。使用相应内毒素的抗体中和后可以减少炎症反应的损害，重点抑制活化的巨噬细胞，因为后者是超高代谢状态进入MSOF的主要致病源。多黏菌素结合纤维(PMX-F)治疗犬内毒素性休克，效果良好。Maqliulo推测半乳糖有直接对抗内毒素的作用，抗脂多糖抗体可迅速降低血浆内毒素浓度，并已应用于临床。,治疗,(2)抑制或阻断介质作用： 重组人抗TNF抗体对革兰阳性和革兰阴性菌感染，或伴有巨噬细胞过度活跃的非细菌性炎症状态均有作用，但必须在发生损害之前或发生时即