肾脏疾病常用药物的应用原则和合理性用药执业药师培训.ppt

肾脏疾病常用药物的应用原则和合理性用药,主要内容,肾脏病时药物代谢动力学特点 糖皮质激素 利尿剂 慢性肾衰竭患者的药物剂量调整 药物性肾损害,主要内容,肾脏病时药物代谢动力学特点 糖皮质激素 利尿剂 慢性肾衰竭患者的药物剂量调整 药物性肾损害,一、肾脏病时药物代谢动力学特点,肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。 药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。 药物以原形经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以代谢产物的形式排泄。,肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。 由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官。,（一）药物在肾脏的代谢及排泄,由于肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素P450和参与结合反应的药物代谢相酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。,影响药物在肾脏清除的主要机制有：,药物通过肾小球的滤过量主要取决于血药浓度、药物与蛋白的结合率以及肾小球滤过率等。 通过竞争性或非竞争性机制改变肾小管重吸收及分泌速率，使药物的肾脏清除率改变。 药物在肾脏的代谢发生改变。,（二）肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,1. 对药物吸收的影响 胃肠道蠕动时间、胃液pH值、胃肠道水肿、呕吐和腹泻均可改变肾脏病患者的药物吸收。 由于严重肾功能不全患者常服用多种药物，因此药物生物利用度的变化情况较为复杂。如抗酸药可影响胃液pH值，降低多种药物的生物利用度。而胃肠道和肝脏首过效应降低又使某些药物生物利用度增加。,此外，慢性肾脏病患者胃内高浓度尿素经胃内脲酶转化导致氮的含量增加，使胃液pH值升高，从而改变某些药物的溶解性和电离度，导致生物利用度改变。,2. 对药物分布的影响 与正常人相比多种药物在肾脏病患者体内的表观分布容积发生了显著性改变。 表观分布容积的增加可归纳为蛋白结合率降低或组织结合增加、体液病理生理改变。如水、钠肾脏清除率降低导致细胞间液增加等。 表观分布容积的降低是由于药物与组织结合率的降低、内源性或外源性物质的竞争性抑制。,影响药物与血浆蛋白结合的原因较为复杂，主要包括以下几个因素： 尿蛋白丢失以及小肠吸收障碍引起的低蛋白血症; CRF患者血中酸性代谢产物及部分芳香族氨基酸、肽类可降低酸性药物的蛋白结合率； 由于蛋白结构改变而降低与药物的亲和力； 由于药物代谢产物蓄积而影响药物与血浆蛋白结合，导致药物与白蛋白结合部位的亲和力下降。,3. 对药物代谢的影响 慢性肾衰竭对肝酶活性也产生一定的影响，与正常人相比，酶活性可降低26%71%，而酶活性的改变和肾功能不全的程度呈线性相关。肾功能不全时各种药物的代谢过程、转化速率及途径都将受到不同程度的影响。,药代动力学研究表明，多数药物在CRF患者体内非肾清除减少。尽管详细机制不清楚，但已证明CRF通过抑制肝脏代谢酶系从而影响药物代谢。 肠道对药物的处理也受到不同程度的影响。某些药物生物利用度升高提示药物在肠道的首过效应降低或通过P-糖蛋白调节泵出的药物减少。,4. 对药物排泄的影响 肾功能不全时，由于主要经肾脏排泄的药物在体内积蓄，导致药物血浆半衰期延长，使药效提高甚至发生毒性反应。 肾衰竭不仅影响药物的肾脏清除，也影响非肾清除（如肝脏清除率也明显降低）。 肾功能不全不仅降低原形药的排泄速率，同时也减慢其代谢产物的排泄速率，若代谢产物有活性，也能产生一定的药理作用或不良反应。,药物的肾脏清除涉及肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收，上述任何一个环节发生改变，都可能影响药物的排泄。 肾小球滤过率与多数药物的血浆半衰期有关，滤过率降低常能延长一些主要经肾排泄药物的半衰期，应及时调整给药剂最或间隔时间。 慢性肾衰竭患者体内由于转运蛋白的表达和活性发生改变，从而也进一步影响药物的清除。 尿毒症患者内源性有机酸蓄积，可竟争性地抑制酸性药物分泌，使之排泄减少。这在临床上可能比有效肾单位减少所致的后果更为严重。,总结 肾脏病患者药物代谢动力学与正常人不同，主要表现在以下几个方面： 药物的吸收方面：肾脏病患者由于氨的含量增多而使胃内pH值升高，产生胃肠道症状影响药物的吸收，从而改变其生物利用度； 药物的分布方面：肾脏疾病可引起尿蛋白丢失或蛋白结构改变而降低与药物的亲和力，从而影响药物的分布；,药物的分解代谢方面：肾脏病患者常表现为氧化速率加快，而还原、水解过程减慢，乙酰化过程则正常或减慢； 药物排泄方面：随着肌酐清除率的降低，药物的排泄速率减慢，半衰期延长。临床需根据肾功能减退的严重程度来阔整给药剂量，否则，按常规给药则会因蓄积而中毒。,调整药物的用法通常包括： 减量法：即药物的初始量不变，用药间期不变，但维持量减少； 间期延长法：即药物剂量不变，但延长用药间期。 根据患者的具体情况实行给药方案个体化。另外，部分药物在肾衰治疗时应更换或禁用。,主要内容,肾脏病时药物代谢动力学特点 糖皮质激素 利尿剂 慢性肾衰竭患者的药物剂量调整 药物性肾损害,糖皮质激素,概 述 正常人的肾上腺每天分泌大约1020mg皮质醇，呈脉冲式释放，并且具有昼夜节律。 血液中皮质醇的浓度在夜间睡眠时最低，人睡后35小时开始上升，清晨醒后达到高峰，此后又趋于下降。,内源性糖皮质激素对于维持机体稳态非常重要。其主要生理功能包括： 促进胚胎发育，特别是胎儿肺成熟； 调节糖、蛋白及脂质的代谢； 调节免疫及抗炎作用； 促进周围血管对血管活性物质的敏感性，调节血管内皮的通透性，维持血压； 调节中枢神经功能，对于记忆、情绪等高级中枢活动起重要作用。,外源性糖皮质激素主要在临床中用于抑制免疫和炎症、某些血液系统肿瘤的化疗以及肾上腺皮质功能减退时的替代治疗。,糖皮质激素的药物代谢动力学,口服糖皮质激素的生物利用度介于60%100%，进人血液后大部分与类固醇结合球蛋白（CBG）及白蛋白结合，而只有少量游离状态的糖皮质激素才具有药效。 经肝脏代谢，由肾脏排泄。 糖皮质激素的体内代谢速率与年龄呈负相关。年龄越大代谢越慢，老年人清除率比年轻人减少1/3。,糖皮质激素可以通过胎盘影响胎儿，是否在孕妇中使用取决于其适应证，一般可用于先兆流产促进胎儿肺成熟。它还可以进入乳汁，哺乳期妇女禁用或应在终止母乳喂养后使用。,临床上常用的糖皮质激素的药物特点,注：CBG 类同醇结合球蛋白；ALB 白蛋白,某些疾病可以影响糖皮质激素的代谢及疗效： 肝功能异常时，将无活性的泼尼松转化为有活性的泼尼松龙的能力下降，因此，应注意选择泼尼松龙才能获得适当的疗效；慢性肝病时泼尼松龙、地塞米松的清除减缓，可适当减少剂量。 甲亢可以加快糖皮质激素的体内代谢。 肾衰竭时泼尼松龙清除减慢，甲泼尼龙不变，地塞米松清除则略加快。,影响糖皮质激素血药浓度的药物,糖皮质激素还可以影响一些药物的代谢动力学： 可以使环孢素A、他克莫司（FK506）、西罗莫司的清除加快，合用时应注意监测血药浓度，随时调整剂量。 降低约1/3的异烟肼血药浓度。 明显降低水杨酸的血药浓度。,糖皮质激素的副作用,一、感染 糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服l0mg泼尼松的剂量或累积量超过700mg，感染的发生率就明显上升。,二、皮肤及软组织的副作用,包括：座疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓，脱发、多毛、鳞癌、日光性紫斑，Gushing外貌（满月脸、水牛背）。,三、眼的副作用,包括：白内障、青光眼（有家族史者较多见）、突眼（罕见）等。 白内障、青光眼患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用应停药。,四、水钠潴留,可以使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。在大剂量激素冲击治疗时明显。,五、心血管系统的副作用,引起高脂血症，增加动脉粥样硬化的发生。 高血压，加用利尿剂可以对抗。 大剂量糖皮质激素冲击治疗不能快速滴入（应超过1小时），密切观察患者的心脏情况，心脏病变较重的患者应进行心电监护（有猝死发生的报道）。,六、消化系统的副作用,糖皮质激素可增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，与非甾体类消炎药合用发生率明显增加。,七、肌肉的副作用,糖皮质激素可导致肌病，易出现在老年人及负氮平衡的患者中，典型表现为四肢近端肌肉进行性的乏力、萎缩，下肢常比上肢表现重，患者不能上下楼梯，甚至不能站立。,八、骨质疏松,糖皮质激素在生理上能影响成骨细胞的分化、成熟，对于骨骼发育起重要作用。但超过生理量时可使骨质疏松、股骨头坏死、骨折发生率增加。,九、血糖升高,糖皮质激素可以通过促进肠道吸收葡萄糖、肝脏合成葡萄糖，增加外周组织的胰岛素抵抗、抑制其摄取葡萄糖而导致血糖升高。,十、中枢神经系统的副作用,失眠、欣快感、烦躁，极少数患者可出现抑郁。,十一、白细胞增多,由于靠近血管内皮的中性粒细胞更多地进入循环中，一般对患者没有太大影响，但有时易掩盖感染引起的白细胞升高，耽误后者的诊断。,十二、生殖系统的副作用,造成月经不调、男性及女性生育能力下降，可能与其影响性激素分泌有关。,十三、肾上腺皮质功能不全,抑制下丘脑垂体肾上腺轴，导致肾上腺皮质分泌内源性激素减少。长期大量使用糖皮质激素的患者，若突然停药，可以出现肾上腺皮质功能不全的表现，甚至危象。,糖皮质激素在肾脏病中的应用,应该严格地掌握其适应证。 根据患者的具体情况选择恰当的药物种类及剂型，在同时使用多种药物时应注意药物间的相互影响，严密监测其副作用，并积极采取防治措施。 导致糖皮质激素在肾脏病治疗中效果不理想的原因很多，应结合患者的具体情况仔细查找。,糖皮质激素在肾病治疗中效果不理想原因：,存在影响糖皮质激素疗效的并发症，如感染； 肾病综合征重度水肿的患者； 肝功能异常的患者不应选用需要肝脏活化的种类，如可的松、泼尼松； 是否同时使用了降低糖皮质激素药物浓度的其他药物； 患者本身的肾病类型对糖皮质激素反应差； 患者本身具有糖皮质激素抵抗的体质。,主要内容,肾脏病时药物代谢动力学特点 糖皮质激素 利尿剂 慢性肾衰竭患者的药物剂量调整 药物性肾损害,一、利尿剂的类别,1. 渗透性利尿剂 2. 袢利尿剂 3. 噻嗪类利尿剂 4. 皮质集合管保钾利尿剂 5. 其他新型利尿剂,1. 渗透性利尿剂,能够自由地经肾小球滤过而很少由肾小管重吸收的物质。 代表性药物为甘露醇，其他有山梨醇、甘油等。 主要应用于神经系统疾病，以减轻脑细胞水肿。血液透析患者可用于减轻透析失衡综合征。 应用不当可导致急性肾衰竭。,2. 袢利尿剂,作用最强大的利尿剂，正常情况下可排出肾小球滤过Na的20%30%，而达到利尿作用。 代表性药物为呋塞米，其他有依他尼酸钠、布美他尼、托拉塞米。,呋塞米：抑制髓袢升支粗段的Nacl主动重吸收，口服吸收波动于10%100%（平均50），不仅有个体之间的波动。而且同一个体在不同时期吸收率亦有波动，如受年龄、饮食的影响，因此，呋塞米以静脉给药为宜。,3. 噻嗪类利尿剂,主要作用部位是远曲小管的起始部。 钠利尿作用较袢利尿剂为弱。 但是该类药物可促进Ca2重吸收，减少尿钙，所以噻嗪类药物可用于治疗尿钙结石。 临床上最常用的为氢氯噻嗪，此外还有氯噻嗪、吲达帕胺，后者还具有钙通道拮抗剂作用。,4. 皮质集合管保钾利尿剂,主要作用于皮质集合管及远端小管后段、集合管起始部，干扰细胞的Na通道，减少钠的重吸收，减少钾的排泌。 此类药物具有保钾作用。由于集合管只吸收滤过钠的3，利尿作用较弱。,保钾利尿药包括三类结构不同的药物：螺内脂；氨苯蝶啶；阿米洛利。 螺内脂通过拮抗醛固酮发挥作用。 氨苯蝶啶和阿米洛利对肾小管细胞腔面Na通路的直接作用而抑制钠钾交换。,各种袢利尿剂、噻嗪类、保钾利尿剂的作用机制,5. 其他新型利尿剂,上述利尿剂均具有对神经-内分泌的影响效果。 如：对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，增加前列腺素（PGs）合成及交感神经兴奋。这种神经-内分泌效应与传统利尿剂的失效和（或）不良反应有关。 近年来一些较少引起上述效应的利尿药物开始进入人们的视野。尽管目前尚未成熟地应用于临床，但是具有很好的前景。,腺苷型受体拮抗剂： 氨茶碱是临床熟知的老药。 近年来高选择性腺苷型受体拮抗剂已进入实验及临床研究，证明其具有钠利尿作用并可用于利尿剂抵抗的慢性心功能不全患者。 其作用主要是通过干扰球管平衡及其反馈，从而减少近曲小管的重吸收、增加肾小球滤过。,利钠肽系统（ANP） 具有钠利尿作用，并通过扩张入球小动脉、收缩出球小动脉而提高肾小球滤过率。 但不同于传统利尿剂：不激活肾素-血管紧张素系统、抑制交感神经兴奋性。因此其利尿作用不伴有传统利尿的一些不良反应，特别是在心功能不全水肿的患者中应用更有价值。,二、利尿剂的临床应用,（一）利尿剂的应用原则： 1. 以限制Na的摄入为基础 2. 水肿不是首选利尿剂的指征 3. 小量、间断应用利尿剂，坚持缓慢利尿的原则 4. 利尿过程中需密切监测不良反，特别是血容量异常和电解质紊乱,（二）水肿患者应用利尿剂,1. 肾病综合征（NS） 利尿剂是肾病综合征治疗的基本环节之一，但又是应用利尿剂最复杂的情况。复杂因素包括： 低血容量和肾脏潴钠导致容量过度； 低白蛋白血症对袢利尿剂代谢动力学的影响； 患者常伴有血容量不足引起的RAAS兴奋性增高，并导致肾脏血液灌注不足、肾功能损害。,2. 心力衰竭 利尿剂的使用取决于心力衰竭的类型及原因。慢性心力衰竭时利尿剂起着重要的治疗作用，但不可过强、过快，以免引起有效循环血容量下降，导致心功能进一步失代偿。 轻度心衰可在限盐前提下给予噻嗪类；严重时应用袢利尿剂；对于顽固性水肿应配合螺内酯； 但是各种原因（如老年、心肌病）引起的心肌舒张功能不良时应用利尿剂应慎重。,3. 肝硬化、腹水 利尿剂可作为治疗肝硬化腹水的措施之一。 轻症患者可使用螺内酯；重症患者螺内酯与袢利尿剂联合治疗。,4. 特发性水肿 不应使用利尿剂，应给予低盐饮食及增加日间卧床时间。中医药对此类水肿有较好的疗效。,1. 高血压：应用于联合治疗，不宜单独使用。 2. 急性肾衰竭：利尿剂的作用尚无明确共识。 3. 慢性肾衰竭：利尿剂可能有助于调节机体水、电解质紊乱。但其病理生理的变化导致利尿效果不佳，因此利尿剂用量需加大。如呋塞米： GFR 2050 ml/min时，用量80160 mg/d；GFR20 ml/min时，用量200 mg/d。,（三）非水肿患者应用利尿剂,三、利尿剂抵抗,当利尿剂使用充分剂量（如呋塞米 80 mg/d）之后，水肿仍无改善，即称之为利尿剂抵抗。出现利尿剂抵抗的原因常是多方面的： 原发疾病的治疗不充分； 循环血容量不足。,利尿剂抵抗的对策,临床上，首先应确认患者的确是由于肾性钠、水潴留造成的水肿，而不是因静脉或淋巴管阻塞所致局部回流障碍； 然后尽可能逐一纠正上述可能影响利尿剂效果的因素； 必要时应考虑在利尿剂的选用、剂量、给药途径、联合使用等方面采取调整措施。,临床处理利尿剂抵抗 现象的程序,四、利尿剂的药物不良反应,（一）代谢方面的不良反应 血容量不足 低钾血症 低钠血症 其他电解质紊乱：如高钾、低镁、高钙或低钙 酸碱平衡紊乱 高血糖、高血脂、高尿酸血症,（二）药物过敏 包括各种表现的过敏性皮损，以及药物过敏性间质性肾炎和骨髓造血抑制。 （三）其他重要不良反应 耳聋 恶性肿瘤,主要内容,肾脏病时药物代谢动力学特点 糖皮质激素 利尿剂 慢性肾衰竭患者的药物剂量调整 药物性肾损害,慢性肾衰竭患者的药物剂量调整,由于大多数药物以原形或代谢产物的形式从肾脏排泄，肾衰竭时药物排泄障碍引起药物蓄积，因此，需要对药物剂量进行调整。,一、药物过量的毒副作用,药物过量的毒副作用表现在多个系统，肾脏是常见的受累器官。氨基糖甙类和万古霉素等有肾毒性的抗生素，在CRF时肾毒性加剧，更容易引起肾脏损伤。,青霉素类和头孢菌素类肾毒性主要表现为过敏性间质性肾炎。 -内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类等）血清浓度增高可以出现神经系统损害，表现意识改变、嗜睡、锥体外系症状、严重者可抽搐甚至死亡。 另外，由于CRF时血小板功能异常，药物引起的出血并发症较非肾衰竭者明显增加。 CRF时氯霉素的骨髓抑制毒性明显增强。,CRF时尽量避免应用下述药物，且用药后仍需提高警惕，包括： 各种长效制剂； 磺胺类，因该类药物能形成结晶阻塞尿路； 肾衰竭时，由于药物排泄时间延长，致使一些毒性小的抗生素可显示出明显的肾外毒性，如红霉素、氯霉素的肝脏毒性，链霉素的耳毒性，呋喃类的周围神经毒性，多粘菌素的呼吸抑制作用等，大剂量青霉素可引起惊厥。,二、CRF时药物的剂量调整方法,避免使用肾脏毒性药物，进一步损害肾功能； 一些主要由肾脏排泄的药物，因肾功能不全排泄减慢，容易产生蓄积中毒，故需调整剂量。 查阅相关权威专著，例如美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南、美用医院药师协会出版的药物信息都有某些药物在较大GFR范围内的药代动力学特征和药物剂量调整方法，但仍需注意结合患者具体病情和合并用药情况使用。,如果从教科书和文献资料不能获得推荐剂量，则可计算适当的药物剂量。在肾脏病专业书籍中均有计算公式，同样不能简单照搬而忽略监测。 血清药物浓度监测是最佳方法。 肾脏参与了大多数抗生素的排泄，CRF时大多数抗生素的剂最需要调整。有此药物大部分经肾外排泄，剂量不需要调整，例如红霉素、林可霉素、多西环素、头抱哌酮、头抱曲松钠等。,二、CRF时药物的剂量调整方法,三、维持性透析患者药物剂量的调整方法,维持性透析患者的药物清除量等于机体的清除量与透析清除量之和。如果透析的清除量较大，除了需要根据肾功能状况调整药物剂量外，还要根据透析的清除量对剂量进行调整或补充。 根据相关专业书籍中推荐公式计算透析清除率。 肾脏病学（王海燕主编）例举一些药物剂量的调整方案，可作为参考，需结合患者个体情况，综合考虑。,主要内容,肾脏病时药物代谢动力学特点 糖皮质激素 利尿剂 慢性肾衰竭患者的药物剂量调整 药物性肾损害,药物相关的脏器损害通常包括两种情况： 药物不良反应（ADR）：是指在正常用法用量下出现的与治疗目的无关的或意外的有害反应； 而药物不良事件（ADE）是指在治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，其发生与用药并无必然的因果关系，既可以是因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，也可能是因假药、劣药或药物中的其他添加剂所致的有害反应。,药物性肾损害,一、药物性肾损害的特征 二、化学药物相关肾损害 三、中药相关肾损害,一、药物性肾损害的特征,（一）药源性疾病通常可分为四种类型： 量效关系密切型（或称A类） 最效关系不密切型（或称B类） 长期用药致病型 药后致病型 药源性肾脏病常见为前三类。,在不同类型的药物所致肾损害中，临床危害最为严重的是药物所致的急性肾衰竭（ARF）。 此外，部分药物还可导致进展性肾衰竭或慢性肾衰竭（CRF）。,（二）常见致病药物,近年来对于国内ADR资料分析的研究显示，目前导致肾损害最常见的药物类型仍为抗生素，约占3940。 非甾体类抗炎药（NSAIDs）及解热镇痛药、利尿剂和脱水药、中药或中成