糖尿病与病毒.ppt

糖尿病与病毒,糖尿病与病毒感染有关吗？,遗传易感性为糖尿病发病的内因基础已较为明确 多数学者认为 某些病毒的感染是I型糖尿病的重要环境因素之一 具有遗传易感性者 感染某些病毒后引起自身的免疫反应-促发糖尿病 65的初患糖尿病患者 血清内的柯萨奇中和抗体滴定效价较高 提示患糖尿病前曾有过病毒的感染 流行病学 糖尿病发病率夏末-秋初-冬季最高 与柯萨奇B4病毒流行季节明显相符合,Stang（100年前） 报告-腮腺炎病毒可引起糖尿病 Kibrick及Benirochke 报告柯萨奇B4病毒致糖尿病 middlekamp从胰腺中分离出此病毒 美国人Yoon（1979）报告 柯萨奇B4病毒引起糖尿病最明显的病例 Burck等在病理方面作了大量工作 用柯萨奇B4病毒-脑炎心肌病毒分别感染小鼠胰腺 发现胰岛组织炎性细胞浸润-细胞变性及坏死 其改变酷似I型糖尿病胰岛的病理改变 从病理上证实了病毒感染可引起糖尿病 事实说明某些病毒感染与糖尿病有一定的关系 病毒感染是否是糖尿病发病的病因之一 目前尚未完全确定,感冒病毒也会引发糖尿病,冬季是感冒的高发期 感冒病毒感染的糖尿病新病号在增加 型糖尿病病人中 约有5%10可能由病毒感染引起 其中就包括感冒病毒,病例 男性-28岁 几天前 突然咳嗽-发烧 自行服用感冒药未见有好转-出现了恶心呕吐症状 前去医院消化科 医生为其诊断时-突然昏迷 查血糖竟然超过60mmol/L（正常人的8倍） 同时肾功能衰竭-心脏衰竭 医生判断可能是病毒侵入到了胰岛 使胰岛素分泌降低造成了急性酸中毒-引发暴发性糖尿病 年内该医院发现三个年轻人可能因病毒而致暴发性糖尿病 尽管病毒可能引起糖尿病的几率较小 感冒初期务必进行血糖检查-及时发现糖尿病,型糖尿病中 有一种叫免疫参与的糖尿病可能是由病毒引起的 在冬天病毒性感冒高发以后 这种疾病也随之高发 病毒可能引起免疫反应 直接破坏胰岛细胞-降低胰岛素的分泌 使糖的利用和转化出现障碍-导致血糖升高 引起糖尿病 这种糖尿病往往会在 感冒或是拉肚子后的四周内悄悄侵袭,儿童糖尿病和病毒感染有关,儿童糖尿病 15岁或20岁以前发生 病因不一 临床和治疗-预后不同 儿童糖尿病一词概念不清楚已弃不用 糖尿病是由遗传因素-免疫功能紊乱-微生物感染 及精神因素等 各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退 而引发糖-蛋白质-脂肪-水和电解质等代谢紊乱 是综合征 以高血糖为主要特点 典型病例可出现多尿-多饮-多食-消瘦 “三多一少”,儿童糖尿病 因地区和民族等因素有很大差别 患病率：欧-美国家100200/10万人口 中国5/10万（1980） IDDM发生于30岁以前的任何年龄 确诊病例中年龄最小的为10月婴儿 男女性别无差异 近年偶见确诊为糖尿病的儿童病例 中国肥胖儿童增多 对葡萄糖耐量损伤者应追踪观察 以使早期诊断儿童糖尿病,儿童糖尿病与肠道病毒感染有关 格拉斯哥发现 婴儿感染普通病毒后 可能增加其罹患1型糖尿病的危险性 芬兰专门研究婴儿病毒感染与糖尿病的小组发现： 婴儿时期感染肠道病毒的个体 发生糖尿病的比例显著高于非感染健康对照组 该结果证实了以前他们提出的 婴儿病毒感染与糖尿病发生有关的推测,研究人员对肠道病毒感染的患儿进行监测 结果发现 248例中24%发生糖尿病 而健康组仅16%发生糖尿病 糖尿病患儿针对病毒的抗体水平也明显增加 h. hyoty博士指出 反复的肠道病毒感染可能是 糖尿病的促发因素 他认为 病毒感染与糖尿病之间可能存在因果关系 不过临床上可通过研制疫苗来预防,糖尿病的两种病理改变,糖尿病的发病率 近年来逐渐呈上升趋势 糖尿病患者最迫切想知道的可能就是 为什么会得糖尿病? 这就是糖尿病的病理了 糖尿病的病理主要有下面的两个方面 胰岛改变 基膜增厚,胰岛病理 型与型中病理变化不同 型中大多呈胰岛炎 胰岛数量和细胞数大减 提示绝对性胰岛素缺乏 型中早期胰小岛大于正常-细胞多于正常 示细胞颗粒减少（特染） 糖尿病发生5年后-胰小岛数-大小-细胞数均减少 Warren等分析811例各种年龄糖尿病人胰岛病理结果如下： 正常33% 透明变性41% 纤维化23% 水肿变性4% 淋巴细胞浸润1%,透明变：胰小岛伊红染色呈透明状 分布于细胞内-糖蛋白凝固 电镜：超微结构性质与淀粉样沉淀物相符 称胰岛淀粉样变-可能为胰淀素 多见于40岁的型病者-患病10年 纤维化：型-型糖尿病均可呈现 以老年人为多见 幼年型患病者-提示系胰小岛炎后果 终于胰岛完全纤维化 细胞常10% 在型病例中胰岛纤维化常伴 胰腺泡纤维化与胰内血管硬化,基膜增厚的发病机理学说 代谢紊乱学说： 已知基膜增厚系糖蛋白沉积所致 最明确者为肾小球基膜 也可见于肾小球系膜 基膜物质： 由肾小球内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞 合成,伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者中 肾小球系膜细胞 动脉肌中层(myomedial)细胞 增殖 均可合成胶原蛋白 连接蛋白 硫酸类肝素蛋白多醣(HS-PG) 等细胞外基质(ECM) 较无微量白蛋白患者其量异常增多 其质量也有改变 肾小球硬化症中肾小球基膜(GBM)内 带负电荷的HS-PG含量明显降低 冠状动脉中也有类似改变,ECM或GBM中 HS-PG的降低导致GBM的负电荷降低 白蛋白易于自GBM漏出 动脉也易于发生硬化 微量白蛋白尿不仅是糖尿病肾病 也是心血管病 的危险因素 毛细血管基底膜增厚与 高血糖症和生长素旺盛 促使糖化蛋白合成增强 分解减慢 有密切关系,遗传学说： 毛细血管基膜增厚可见于糖尿病前期 但此时代谢紊乱尚不明显 故认为由于遗传因素所致 基膜或ECM主要功能为： 保持结构完整和抗增殖作用 基膜增厚时-交链度发生改变 加以负电荷降低-通透性增高 小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿 以致蛋白尿和晚期肾脏病变 并可发生眼底视网膜病变和动脉硬化症,警惕1型糖尿病容易感染肠道病毒,近期-小孩手足口病发病增加 部分手足口病由肠道病毒所致 1型糖尿病患者往往更容易感染肠道病毒 目前还不清楚其因果关系 对1型糖尿病和肠道病毒感染之间的联系 曾有一些猜测 为确认两者的关系 回顾调查4000多人的健康资料 结果显示： 1型糖尿病患者感染肠道病毒的风险 约为其他人的10倍,肠道病毒是一类病毒的总称 包括柯萨奇病毒 脊髓灰质炎病毒 等 肠道病毒可引起发热-咳嗽等感冒症状 有的还会引发手足口病 脑膜炎 脊髓灰质炎,1型糖尿病 又称胰岛素依赖型糖尿病 或青少年糖尿病 多发于儿童以及青少年 1型糖尿病患儿需要注意预防肠道病毒感染 专家指出： 目前只是发现了一种相关性 还不能确定 1型糖尿病和肠道病毒感染的因果关系 或是有第三种因素 例如可能有某种基因缺陷使人既易患1型糖尿病 又易被肠道病毒感染,这种相关性为研究1型糖尿病的病因 提供了一个突破口 目前人们知道基因对1型糖尿病发病起着重要作用 还不能完全解释这种疾病 无论肠道病毒是否致1型糖尿病 预防才是最关键的 只要糖尿病人严格控制饮食加强锻炼身体 把血糖控制住理想的范围内 糖尿病并发症就不再出现 定期检查身体是预防并发症的关键步骤,肝癌三大病因肝炎病毒、酗酒、糖尿病,南加利福尼亚大学的研究者 对300名肝癌患者进行的调查中 对导致肝癌的病毒性和非病毒性风险因素 进行了分析 结果与预计的完全相同 HBV与HCV是引起肝癌的风险因素 而且是相互独立的 HCV对肝癌的发生作用更大 适度的饮酒能够降低患肝癌的风险达40%之多 恰恰相反-酗酒则会在很大程度上增加其患病几率 有糖尿病史的人患肝癌的几率是正常人的2.7倍,调查人员发现 这三种发病因素一旦出现某些搭配 其结果更加令人担忧 酗酒遇有糖尿病史同时出现 会增加患肝癌的风险机率达17倍之多 肝炎病毒与糖尿病-或者酗酒的结合 使肝癌的发病几率显著增大 每种结合都会使肝癌的发病率比正常人高48倍 这次试验得到的结果 对于今后对肝癌的早期普查非常有帮助,美发现可治疗糖尿病病毒,加利福尼亚州研究人员发现 可利用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 对I型糖尿病进行接种预防 加州的研究人员发现 当处于糖尿病发展前期的老鼠暴露在 含有淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的环境中时 这种病毒完全阻断了糖尿病的进一步发展 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的感染 明显刺激了鼠的免疫系统 免疫功能被激发到足以抵制糖尿病的程度 该病毒将可能用于糖尿病的免疫接种,I型糖尿病属胰岛素依赖型糖尿病 患者胰腺不能分泌身体所需的足够胰岛素 加拿大科学家班廷 曾于1921年 第一个把胰岛素用于糖尿病人 挽救了I型糖尿病病人的生命 并因此获得了诺贝尔医学奖,丙肝病毒与糖尿病：病毒直接引起胰岛素抵抗,流行病学研究提示 2型糖尿病与HCV感染之间具有相关性 但是 肥胖-高龄-肝硬化等其它因素 使得人们无法建立这两种疾病之间的确切关系 东京大学医学研究院的 Kazuhiko Koike博士及其同事 应用HCV核心基因转基因小鼠模型 对此进行了深入的研究,葡萄糖耐量实验显示（无统计学意义） 核心基因转基因小鼠 包括空腹状态在内的全部时间点的 血浆葡萄糖水平 均高于对照小鼠 与此相反 胰岛素耐量实验发现 转基因小鼠出现明显的胰岛素抵抗 基础血清胰岛素水平显著升高,采用高脂食物喂养时 转基因小鼠发生显性糖尿病 对照小鼠未发生显性糖尿病 与人类慢性丙肝患者一样 转基因小鼠的肿瘤坏死因子-水平升高 可能通过阻碍胰岛素受体底物-1的 酪氨酸磷酸化 为转基因小鼠发生胰岛素抵抗的原因之一 给予抗肿瘤坏死因子抗体 能够恢复胰岛素敏感性,Koike博士等认为 与慢性丙肝患者相同 HCV转基因小鼠体内胰岛素 降低血浆葡萄糖水平的能力受损 其结果为HCV引起HCV感染患者的 胰岛素抵抗 为最终导致2型糖尿病的理论提供了 直接的实验依据,干细胞治疗摆脱了糖尿病病毒,糖尿病伴随着人类生活水平的大幅度提高 发病率约来越高 糖尿病不可怕 可怕的是自动选择放弃 对病情的忽视 在治疗过程中没有很好的控制合理的饮食 和设立良好的治疗方法 就会导致病情的恶化 严重的出现并发症危及到生命,传统上治疗糖尿病 依靠口服药-注射胰岛素 药物可以在一定的程度上控制糖尿病 不能控制病情的发展 其危害还是显而易见的 长期用药且剂量越来越大 疗效导致递减的趋势 远期的会对肾脏-视网膜的损伤等 糖尿病患者终身处于 高消费-低质量-短寿命的生活状态,干细胞移植治疗 直到干细胞技术应用于人体 糖尿病的细胞治疗才进入了快速通道 干细胞 具有多向分化潜能的细胞 适当的环境下 可以向各种细胞分化-它就像“种子”一样 在各种组织器官中 “细胞种子”就会在胰腺组织微环境的诱导下 分化增值为胰岛样细胞 替代损伤的胰岛细胞分泌胰岛素 起到治疗糖尿病的作用,干细胞治疗糖尿病 是治疗人类疾病的第一个病种 能逐步使人摆脱胰岛素注射 备受患者的青睐 因是静脉输注干细胞 如何保障大多数干细胞在胰腺尾部“归巢” 令科学家颇费脑筋 归巢率低意味着病人需要输注 更多的细胞-支付更多的费用 这实在是一个难以回避的现实问题,治疗糖尿病的方法 包括 补充外源胰岛素-减少葡萄糖的生成 刺激人体自身产生更多的胰岛素 提高人体对于胰岛素的敏感程度 实际治疗效果并不十分令人乐观 目前在糖尿病治疗领域存在着很大问题，就是患者的血糖没有控制达标 绝大多数患者的血糖控制得并不好,干细胞治疗摆脱了糖尿病病魔 干细胞是人体各种组织细胞的初始来源 属生物治疗方法 具有自我更新和不断创新的能力 不管是脐带干细胞移植 还是骨髓干细胞移植 基础上 该方法对彻底治疗糖尿病具有很大希望的 特别是异体干细胞移植治疗糖尿病 已经成为国内外糖尿病专家和学者研究的新宠 临床应用前景十分广阔,Molecular identification of diabetogenic viral gene.,Y S Bae, H M Eun and J W Yoon + Author Affiliations Department of Microbiology and Infectious Diseases, Julia McFarlane Diabetes Research Centre, University of Calgary, Alberta, Canada.,Abstract,The best evidence that viruses have a causative role in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus comes from experiments in mice infected with encephalomyocarditis (EMC) virus. When SJL/J male mice were inoculated with a highly diabetogenic EMC-D virus diabetes developed in 95% of the animals. In contrast none of the mice inoculated with a nondiabetogenic EMC-B virus became diabetic. Tissue culture experiments showed that EMC-B induces considerable amounts of interferon whereas EMC-D does not.,Despite these differences EMC-D and EMC-B could not be distinguished antigenically by a sensitive plaque-neutralization assay. Furthermore the buoyant density in CsCl density gradients and the capsid proteins of these two variants on polyacrylamide gels could not be distinguished.,Molecular-hybridization studies with radiolabeled DNA complementary to EMC-D and EMC-B RNAs failed to distinguish them. Determination of complete nucleotide sequences of EMC-D and EMC-B revealed that EMC-D (7829 bases) differs from EMC-B (7825 bases) by only 14 nucleotides. The differences consist of two deletions of five nucleotides one base insertion and eight point mutations.,The first deletion of three nucleotides and the second deletion of two nucleotides are located in the 5-poly(C) tract and the 3-end polyadenylation site, respectively. One base insertion in EMC-B occurs in the 5-noncoding region. The eight point mutations are located in the polyprotein-coding region. Two of them are silent whereas the other six mutations one located on the L gene and five on the VP1 gene introduce amino acid changes.,脳心筋炎（EMC）感染実験、 依存性真性糖尿病病因原因役割最高証拠、生。 SJL/J男性非常diabetogenicEMC-D接種、 糖尿病動物95%生。 対照的、nondiabetogenicEMC-B接種、糖尿病患者。,組織培養実験EMC-B量誘導示、 、EMC-D。 違、 EMC-DEMC-B、抗原的機密無効化分析法特徴。 、塩化密度勾配上密度2変形質、識別。,EMC-DEMC-B RNA相補的放射性同位元素識別DNA分子交雑研究、 彼識別。 EMC-D（7829）14EMC-B（7825）異、 EMC-DEMC-B完全配列決定、分。,違、 5、 1挿入8点変異2削除成。 、 3最初削除22回目削除5-工芸学校(C)地域3-端部化。,EMC-B1挿入、 5-非領域起。 8点変異、 質-領域。 彼二人黙、 、 他6突然変異（VP1遺伝子上L遺伝子5置1）酸changes.,Diabetogenic Potential of Human Pathogens Uncovered in Experimentally Permissive -Cells,Abstract Pancreatic -cell antiviral defense plays a critical role in protection from coxsackievirus B4 (CVB4)-induced diabetes. In the present study we tested the hypothesis that interferon (IFN)-induced antiviral defense determines -cell survival after infection by the human pathogen CVB3 cytomegalovirus (CMV) and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV).,We demonstrated that mice harboring -cells that do not respond to IFN because of the expression of the suppressor of cytokine signaling-1