心衰辽宁医学院药理学.ppt

,治疗充血性心力衰竭的药物,第一节 概述 一 概念及分类,概念：在适当静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官需要的一种病理状态。 主要特征：组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血 基本病因：心肌收缩力减弱,提高运动耐量 防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率,CHF 药物治疗目标,二 CHF的病理生理学基础,（一）心肌的功能变化及结构变化 1.心功能变化 收缩功能障碍： 正性肌力作用药，血管扩张药 舒张功能障碍： -受体阻断药，ACEI,2 心脏结构变化 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）变化：ECM各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维 化，引起心肌功能障碍。,心肌重构（remodeling）,各种CHF发病过程中，心脏形态结构多种病理变化的总和。 CHF恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭,（二）CHF时神经内分泌变化,交感神经系统激活 肾素-血紧张素-醛固酮系统激活 早期有代偿意义，后期使病情恶化,三 抗CHF药物分类,1 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 2 肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 血管紧张素I 转化酶抑制药：卡托普利 血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 3 -受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等 4 强心苷类药：地高辛等 5 治疗CHF的血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪 6 其他: 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等 钙拮抗药：氨氯地平等,第二节 利尿药,中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪 高效： 如呋塞米 低效：如螺内酯,利尿药治疗CHF的机制,促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。,临床应用,轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药。 中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 不良反应： 加重心衰， 电解质紊乱,第三节 肾素-血管紧张素-醛固酮 系统抑制药（ RAAS）,改变外周阻力,改变外 周阻力,改变 肾功能,改变心血管结构,1.直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。正性肌力和正性频率作用. 2.增强外周 NA能神经递质的作用 A 增加NA的释放 B 减少NA的再摄取 C 增加血管的反应性 3.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺 4.易化交感神经的冲动传递,1.增加Na在近曲小管再吸收 2.促进醛固酮释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化 3.改变肾血流动力学： A 直接收缩肾血管，增加肾小球毛细血管压力 B 增强肾NA能神经递质的作用.增加肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质生成 C 增强肾交感张力。,1.非血流动力学中介的作用： A增加原癌基因的表达， B增加生长因子的表达和释放， C增加细胞外基质蛋白的合成， 2.血流动力学中介的作用： A增加心脏后负荷 B增加血管壁的张力, 降低其顺应性,Ang II 的主要作用及其机制,快速升压反应,慢升压反应,心血管肥厚与重构,心脏 病理性重构,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,收缩血管,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,一. 血管紧张素转化酶抑制药 代表药：卡托普利(captopril) 依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制,1.抑制ACE活性： 抑制循环及局部组织ACE，AngII生成 缓激肽降解 促NO及PGI2产生 2.醛固酮生成； 3.抑制心肌及血管重构：抑制并逆转心肌肥厚 4.改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 5.抑制交感N活性：中枢、突触前膜、末梢、,临床应用,消除或缓解CHF症状、提高生活质量、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。 治疗CHF基础药物。,二 AngII受体(AT1)拮抗药,常用药：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan） 不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率,循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,3. 抗醛固酮药,螺内酯 与ACEI合用,第四节 -Blocker,药物：拉贝洛尔（labetalol）卡维洛尔（carvedilol） 【Effect and Mechanism】 拮抗交感神经活性 （HR、心肌收缩力、 耗o2、肾素分泌 、 RAS） 对心脏功能与血流动力学影响 （HR、BP 、心肌收缩力、CO 恶化；长期改善） 抗心律失常与抗心肌缺血,【 Clinical Uses 】 : 扩张型心肌病者尤为合适,-Blocker,受体阻断药的应用注意,对扩张型心肌病CHF的疗效最好。 从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。 观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3 个月。 重度CHF者慎用 应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛，作为基础治疗措施。,第五节 血管扩张药,硝酸甘油：扩V。易耐受 肼屈嗪：扩小A。与硝酸酯类合用； 硝普钠：扩A、V。危急的CHF 哌唑嗪：扩A、V。,第六节 强心苷类,（1） Positive inotropic action: 正性肌力作用 特点： 心肌缩短速度，使舒张期 增加衰竭心脏的心输出量 降低心肌耗氧量,1.对心脏的作用,药理作用,博功,心脏LVEDP心排血量的关系,强心苷 （-）Na+-K+ -ATPase Na+-K+ 交换 Cell内Na+短暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,1.对心脏的作用,（2） 负性频率作用： 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量 A：CO反射性兴奋迷走 B：增加迷走N敏感性 大 量 直接抑制窦房结 意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血； 心肌获充分休息心功能改善。,心率,强心苷对心肌电生理的作用,与增加迷走神经活性有关,抑制Na+-K+-ATP酶,强心苷对心电图的影响,治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常,Q,P,R,S,T,2.对神经系统及内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：抑制交感神经活性； 中毒量：增强交感活性，引起快速心 律失常;兴奋CTZ区 神经内分泌作用 肾素活性；Ag及醛固酮抑制RAAS,.利尿作用,肾脏作用： 心功能改善肾血流间接利尿； 抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,.对血管作用：,直接收缩VSM外周阻力局部； CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应 心输出量增加,1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于瓣膜病、风心、先心、冠心、高心： 疗效较好 3.继发于机械性阻塞、能量代谢障碍，甲亢，严重 贫血，vitB1缺乏：较差 4.心肌收缩力下降以外因素：心包积液，缩窄性心包炎 无效,【临床应用】,强心苷,一：对不同病因引起的CHF疗效有差异,1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导 房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：迷走兴奋（现已少用),房扑,二、心律失常：,1.中毒表现 （1）胃肠道反应： 如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。 （常见，非特异） （2）神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥。 （3）视觉障碍 ：黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。（特异，停药指征）,中毒及防治,（4）.心脏反应：各种心律失常，最危险！50% 快速型心律失常：室早(33%) 、二联律、三联律室速甚至室颤。Na+-K+-ATP酶高度抑制。 房室传导阻滞：迷走N兴奋；Na+-K+-ATP酶高度抑制RP0相除极速率 窦性心动过缓(60 bpm)：停药指征,【毒性作用的防治】,（1）注意诱发中毒的各种因素 用量过大 肝肾功能不全 年龄 低钾 低镁等 （2）掌握适应症,警惕中毒先兆的出现，如一定次数的室性早搏、 窦性心律过缓低于60次/分及色视障碍等。,心脏毒性救治停药！,(1)补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； (2)抗心律失常药 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因：室速和室颤； 阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓； （3）地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。 （4）促进强心苷排泄-考来烯胺,第七节 非苷类正性肌力药,一 儿茶酚胺类 多巴胺 二 磷酸二酯酶抑制药 米力农,磷酸二酯酶抑制药（PDEI） 代表药：氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone) 机制：抑制PDE cAMP正性肌力和扩血管外周阻力CO。 应用：CHF短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 不良：长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,第八节 钙拮抗药,短效钙拮抗药增加CHF 发病率和死亡率： 抑制心肌收缩力， 激活神经-激素系统，包括血管扩张所致反射性兴奋交感神经系统等。,氨氯地平（Amlodipine）,长效钙拮抗药 作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作用，降低高血压病人左室肥厚。 抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等。 治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。,心力衰竭治疗建议概要（2002） 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗 NYHA心