糖尿新进展达美康专家会杨文英.ppt

适合中国T2DM患者特点的优化降糖方案,杨文英 教授 北京中日友好医院,内容,权威指南： 血糖达标是减少糖尿病并发症的关键1-4,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2019;27(5):371-374 中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(2019年版,讨论稿). 苏州: 2019.11.20 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2019;34(Suppl. 1):S4-S10. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,控制血糖是延缓糖尿病进展及其并发症发生的重要措施之一 糖尿病治疗的远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症,UKPDS：降糖达标，持续获益,RRR =强化降糖后相对风险的下降,1.UKPDS Group. Lancet 2019;352:837853. 2.Holman R, et al. N Engl J Med 2019;359:15771589.,研究结束时强化治疗组 HbA1c 7.0%,The ADVANCE Collaborative Group. N ENGL J MED 2019. 358: 2560-72,ADVANCE： 降糖达标，显著降低并发症,RRR =强化降糖后相对风险的下降,研究结束时强化治疗组 HbA1c 6.5%,多中心、随机、对照临床研究，纳入20个国家215个中心的11140例T2DM患者，平均随访5.5年,ACCORD： 激进的强化降糖治疗增加心血管死亡风险,70%的患者联用了3-5种口服降糖药物 胰岛素的使用比例高达77% TZD的使用比例高达91%,the ACCORD Study Group, N Engl J Med 2019;358:2545-59,心血管死亡风险增加35%，P=0.02,因此，优化“强化降糖方案”确保血糖达标并减少并发症,内容,患病率(%),* 城市人口患病率 调查结果其包括了1 型糖尿病人群。我国糖尿病总体人群中,1型糖尿病的比例小于5%,我国糖尿病患病率迅猛增长， 但控制现状却不理想,我国糖尿病流行病学调查1,我国T2DM患者达标率2,中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(2019年版,讨论稿). 苏州: 2019.11.20 中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目,*,中国新诊断T2DM患者BMI较低，血糖水平较高,平均BMI (kg/m2),1. 中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(2019年版,讨论稿). 苏州: 2019.11.20 2. 徐国玲, 等.中国糖尿病杂志. 2019;16(5):288-290,中国T2DM患者BMI较低1,中国T2DM患者诊断时血糖水平较高2,中国T2DM患者细胞功能更差,*校正过种族划分影响后的结果,HOMA%*,中国人细胞功能显著低于白种人1,中国T2DM患者细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈2,空腹血糖mmol/L,相对比率,Torrns JI, et al. Diabetes Care. 2019; 27(2): 354-361. 安雅莉, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2019; 24(3): 256-260.,亚洲国家T2DM肾脏事件发病率显著高于其它国家1 （对ADVANCE研究不同地区糖尿病并发症的比较分析）,Clarke PM, et al. PLoS Med. 2019; 7: e1000236. Acta Physiologica Hungarica. 2019; 97 (1): 5256.,肾脏事件累计发生率(%),随访(年),亚洲国家,东欧国家,成熟市场经济体制国家,n=11140,P=0.0007,亚洲(中国)T2DM患者肾脏事件发病率高，经济负担严重,针对中国患者特点的治疗需求 与治疗现状仍存在差距,在重视改善胰岛素抵抗的同时，更应重视促进胰岛素分泌 关注血糖达标的同时，更加重视减少血管并发症的治疗措施,治疗需求,中国患者特点,BMI相对较低 初诊时血糖水平高 细胞功能下降为主，胰岛素分泌不足 血管并发症发生率高，肾病患病率高,治疗现状,血糖控制不足，HbA1c达标率低,胰岛素和促泌剂是改善细胞分泌不足的 两个重要的治疗措施,早期磺脲类口服强化治疗和胰岛素强化治疗同样有效改善胰岛素抵抗和细胞功能,Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,2019年最新发表的中国人群研究结果,与NGT和IGT人群比较，早期分别使用持续胰岛素皮下注射（CSII），一日多次胰岛素注射（MDI）和口服降糖药物（OHA）强化降糖治疗的T2DM患者，胰岛素敏感性（IR)和细胞功能的变化情况,研究目的,Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,强化治疗期，强化治疗达标后，维持至第2周结束,研究设计,T2DM患者随机分组，强化治疗开始*,第2周,1年,第0周,随访期 最初3个月，每月监测血糖 之后，每3个月监测血糖,强化治疗结束，随访开始,随访结束,* 入选48例2型糖尿病患者，随机分为持续胰岛素皮下注射(CSII)组(N=16)，每日多次注射胰岛素(MDI)组(N=18)，口服降糖药物(OHA，格列齐特/二甲双胍)组(N=14) 血糖达标定义： FPG6.1 mmol/L和PPG8.0 mmol/L,留取血样，测定相关评估指标（NGT 和 IGT只在基线时测定）,Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,主要评估指标,糖代谢情况：FPG、PPG、HbA1c水平 临床完全缓解比例* HOMA-IR：反映患者胰岛素抵抗的指标 HOMA-：反映患者细胞功能的指标 其他：TG、TC、HDL、LDL、FFA等,Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,* 临床完全缓解定义为达到控制目标(空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L)后，采用饮食和运动治疗控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖 11.0mmol/L,临床完全缓解组强化治疗后和随访1年时，FPG和PPG水平较未完全缓解组更低,FPG(mmol/L),PPG(mmol/L),两组治疗前后空腹血糖水平比较,两组治疗前后餐后血糖水平比较,Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,临床完全缓解定义为达到控制目标(空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L)后，采用饮食和运动治疗控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖 11.0mmol/L,早期使用磺脲类口服降糖药和胰岛素治疗临床完全缓解比例相当,Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,采用不同治疗方案的患者临床完全缓解例数,临床完全缓解例数,完全缓解患者总例数为21例(比例为44%),临床完全缓解定义为达到控制目标(空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L)后，采用饮食和运动治疗控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖 11.0mmol/L * BMI 20-25kg/m2, 使用格列奇特治疗；BMI 25-35kg/m2, 使用二甲双胍治疗；血糖仍不达标，两者可联用,*,临床完全缓解患者胰岛细胞功能和胰岛素 敏感性显著改善(磺脲类口服药物或胰岛素),Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7,强化治疗前，两组患者胰岛细胞功能和胰岛素敏感性显著低于NGT和IGT 强化治疗后及随访1年时，与治疗前相比，两组患者胰岛细胞功能显著改善，临床完全缓解组胰岛素敏感性显著提高 随访1年时，与未完全缓解组相比，完全缓解组细胞功能具有显著统计学差异,临床意义,针对中国新诊断T2DM，早期强化血糖控制能改善糖毒性，同时改善胰岛素抵抗，并部分恢复细胞胰岛素分泌功能 磺脲类促泌剂为基础的口服强化治疗和胰岛素强化治疗都是适合中国新诊断T2DM强化治疗的有效手段,胰岛素和磺脲类促泌剂强化治疗的区别,内源性胰岛素代谢途径与外源性胰岛素相比，更有利于葡萄糖的利用,利用60%,门脉血中的胰岛素浓度是体循环的3倍，有利于对葡萄糖的利用,体循环胰岛素浓度门脉循环，不完全符合生理需要,内源性胰岛素,外源性胰岛素,内源性胰岛素代谢途径与外源性胰岛素相比清除率更高，低血糖发生率更低,使用Andnes 血糖正常的高胰岛素血症调控技术，在正常狗体内建立体循环与门静脉胰岛素灌注的对照模型,胰岛素代谢清除率(mlkg-1min-1),P0.05,Earnhardt RC, et al. Ann Surg. 1993 Oct;218(4):428-41,基于磺脲类口服降糖药的治疗是更好的选择 低血糖风险较小,主要低血糖事件年发生率*(%),UKPDS Group.Lancet. 2019; 352: 837-53.,主要低血糖事件定义：需要第三方或医疗救助,UKPDS研究，不同强化治疗方案低血糖发生率,n=3867,口服降糖药的治疗似乎是更好的选择 HbA1c安全范围更宽,Currie CJ, et al. Lancet 2019;375:481489,2019 Lancet,对照组：HbA1c 7.5-7.6%(最低相对风险区间) 分组1: HbA1c10.6时，全因死亡风险显著增加；分组2: HbA1c9.4时,全因死亡风险显著增加；结果表明，口服降糖药物联合治疗的HbA1c安全范围更宽。,Insulin,口服联合,口服单药,High HbA1c,Low HbA1c,二甲双胍 磺脲 其它,二甲双胍+磺脲 其他联合,基础胰岛素+口服药物 预混胰岛素 胰岛素泵,强化降糖方案的选择,1，迅速有效控制血糖，缓解糖毒性，保护B细胞 2，尽量避免低血糖，不增加体重,原则：,磺脲类促泌剂被全球医生最多选用,42个国家的处方统计结果1,PTDs MAT June 10,久经考验的药物倍受新版指南推荐,药物安全性和费用仍然是选择治疗时的关键因素。对上市时间长，经过大型临床试验和其他循证医学证明有良好安全性，疗效好的药物放在优先的位置上。 对于新上市的药物需要时间进行安全性的观察，以保证糖尿病患者的最大利益。,疗效好,大型循证证据多,上市时间长安全性好,ADA/EASD共识： 磺脲类药物是治疗T2DM的一线用药,诊断时: 生活方式+ 二甲双胍,生活方式+二甲双胍 + 基础胰岛素,生活方式+二甲双胍 + 磺脲类,生活方式+二甲双胍 + 强化胰岛素,第一步,第二步,第三步,生活方式+二甲双胍 + 吡格列酮 (无低血糖 /水肿(CHF)/ 骨质减少),一线: 循证证据充分的治疗,二线: 循证证据较少的治疗,生活方式+二甲双胍 + GLP-1 激动剂 (无低血糖/体重降低/恶心/ 呕吐),生活方式+二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类,生活方式+二甲双胍 + 基础胰岛素,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.,CHF = 充血性心力衰竭,IDF指南： 磺脲类药物是治疗T2DM的一线用药,磺脲类药物面临的疑问与误解,促泌剂增加体重 低血糖风险高,肥胖患者 不宜使用促泌剂治疗,是否逐渐被新药取代？,促泌剂会加剧 细胞功能的衰竭,心血管风险、 肿瘤风险如何？,中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 的目的,肯定疗效，明确治疗地位 澄清认识误区 更好地指导临床应用胰岛素促泌剂,2019年8月最新公布,胰岛素促泌剂降糖作用强，降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性1,Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,磺脲类促泌剂降糖作用强,磺脲类为基础的降糖治疗可长期、有效 控制血糖 (1b级),The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019; 358: 2560-72.,磺脲类药物可减少微血管并发症,The UKPDS Group. Lancet. 2019; 352: 837-853.,新诊断2型糖尿病患者,UKPDS研究证实（1b级） 以氯磺丙脲/ 格列本脲为基础的降糖治疗 可显著减少微血管复合终点风险25%1（P=0.0099） 其中视网膜病变风险显著下降29%1（P=0.0031）,显著降低微血管事件14% (P=0.01) 显著降低肾脏事件21% (P=0.006)1,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2019;358:2560-2572. ADVANCE Collaborative Group. EASD Congress 2019. Portugal, Lisbon. Abstract,降低终末期肾病发病率65%2,磺脲类药物可减少微血管并发症， 保护肾脏,病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病患者,Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med. 2019; 359(15): 1577-1589.,磺脲类可减少远期大血管并发症,新诊断2型糖尿病患者,UKPDS研究（1b级） 以格列本脲/氯磺丙脲为基础的降糖治疗 5年随访未显示显著的大血管获益1 10年随访心肌梗死风险显著下降15% 1 (P=0.01),15%,P=0.01,心肌梗死,事件发生率(%),随访时间(年),常规治疗组,格列本脲/氯磺丙脲组,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019; 358: 2560-72.,病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病患者,磺脲类减少或延缓大血管并发症的作用,事件累积发生率(%),随访(月),主要大血管事件,6%,P=0.32,ADVANCE研究（1b级） 以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗5年 主要大血管事件风险下降6%（P=0.32）1 心血管死亡相对风险下降12% (P=0.12) 1,常规治疗组,格列奇特缓释片组,ADVANCE研究显示以格列齐特缓释片为基础的强化降糖治疗组，随访5年，全因死亡有降低的趋势1（1b级） UKPDS研究长期随访结果显示：格列本脲和氯磺丙脲治疗组的患者，全因死亡风险显著下降13%（P=0.007）2（1b级）,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019; 358: 2560-72. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med. 2019; 359(15): 1577-1589.,UKPDS研究,ADVANCE研究,事件发生率(%),全因死亡,13%,P=0.007,磺脲类降低全因死亡的作用,随访(年),P=0.28,常规治疗组,格列本脲/氯磺丙脲组,事件累积发生率(%),全因死亡,随访(月),常规治疗组,格列奇特缓释片组,7%,中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 的目的,肯定疗效，明确治疗地位 澄清认识误区 更好地指导临床应用胰岛素促泌剂,2019年8月最新公布,促泌剂,胰岛细胞,胰岛素促泌剂加速细胞功能的衰竭？,胰岛素促泌剂治疗是 “鞭打病牛”？,胰岛素促泌剂不加速细胞功能衰竭,UKPDS：接受格列本脲和氯磺丙脲治疗的患者细胞功能优于二甲双胍和单纯饮食控制,Holman RR. Metabolism Clinical and Experimental. 2019;55 (Suppl 1):S2 S5.,ADOPT：磺脲类促泌剂改善细胞功能,Kahn SE, et al. N Eng J Med. 2019;355:2427-2443,ADOPT：格列本脲改善细胞胰岛素分泌功能优于罗格列酮和二甲双胍,二甲双胍,罗格列酮,罗格列酮 vs 二甲双胍: 增加5.8%, P=0.003 罗格列酮 vs 格列本脲: 降低0.8%, P=0.67,格列本脲,时间(年),HOMA-(%),随机双盲对照临床研究，纳入4360例2型糖尿病患者，接受格列本脲、罗格列酮或二甲双胍治疗，随访4年（中位数）,促泌剂“低血糖”风险是否不可避免？,严重低血糖事件发生率(%),ADVANCE： 强化降糖方案严重低血糖发生率低,ACCORD和VADT联用胰岛素的比例显著高于ADVANCE,JAY S. SKYLER, et al. DIABETES CARE, 2009; 32(1): 187-192,16.2%,2.7%,21.2%,ADVANCE以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗严重低血糖年发生率低于UKPDS采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗2,不同磺脲类促泌剂低血糖风险存在差异,Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2019; 34(8): 535-542 ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2019; 358: 2560-2572,GUIDE研究显示，血糖水平控制相似时，格列齐特缓释片低血糖风险显著低于格列美脲1,磺脲类促泌剂会使我们伤“心“吗？,ADVANCE及UKPDS并未发现格列齐特缓释片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管风险1,2,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019;358:2560-72. The UKPDS Group. Lancet. 2019;352:837-853.,磺脲类促泌剂不增加心血管风险,常规治疗组,格列齐特缓释片为基础治疗组,相对风险,心肌梗死,事件发生率(%), 16%,P=0.052,常规治疗组,磺脲治疗组,相对风险,随访时间(年),UKPDS,UKPDS和ADOPT研究未发现磺脲类促泌剂增加胰岛细胞负荷 磺脲类促泌剂可导致低血糖的发生，但剂型改良后的缓控释制剂、格列奈类及格列美脲低血糖发生率相对较低 UKPDS、ADOPT及ADVANCE并未发现格列本脲和格列齐特缓释片增加心血管风险,共识对磺脲类促泌剂面临的疑问与误解的解答,中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 的目的,肯定疗效，明确治疗地位 澄清认识误区 更好地指导临床应用胰岛素促泌剂,2019年8月最新公布,磺脲类促泌剂总的用药原则,胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药 是不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的初诊治疗首选 是其他口服降糖药物血糖控制不佳联合用药方案首选,磺脲类促泌剂的适应症,不同血糖谱的选药原则,在选择胰岛素促泌剂治疗时，可根据患者血糖谱选择不同类型胰岛素促泌剂1（5级）： 以PPG升高为主者，宜选择格列奈类促泌剂 以FPG升高为主者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂 PPG和FPG均升高者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂,Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009; 15(No. 6): 541-559.,老年糖尿病患者（65岁）,老年患者应根据脏器功能、认知功能以及预期寿命选择不同胰岛素促泌剂治疗，但总体而言，治疗措施应尽量简单易行，并充分考虑肝肾功能减退程度1（5级） 若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期较短，宜选择作用时间较短的格列奈类促泌剂 若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期较长，可选择低血糖少等安全性较好的磺脲类促泌剂,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2019; 27(5): 371-374.,低血糖高危险人群,糖尿病病程长、有“无感知”低血糖病史、存在肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者给予胰岛素促泌剂治疗时，应选择格列奈类促泌剂或低血糖风险较低的磺脲类促泌剂1, 2（1b级, 5级） 一般应小剂量开始使用,Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2019; 34(8): 535-542. AACE Diabetes Care Plan Guidelines, Endocr Pract. 2019; 17(suppl 2): 1-52.,其他情况,目前关于妊娠期糖尿病患者使用胰岛素促泌剂的临床证据尚不充分，一般情况下不推荐孕妇接受胰岛素促泌剂治疗 对伴有中度肾功能不全患者，应首选胰岛素，也可选择经肾排泄少的胰岛素促泌剂，如格列奈类或格列喹酮，并根据肾功能水平适当降低胰岛素促泌剂的使用剂量 对短期接受胰岛