筛检试验流行病学.ppt

1,筛检,Screening,2,图71 疾病自然史与筛检示意图,易感期,临床前期,临床期,残疾、死亡,开始暴露,出现症状,疾病发生,诊断,治疗,引 言,康 复,3,图72 疾病自然史与筛检示意图,开始暴露,出现症状,临床前可检查期,疾病发生,诊断,治疗,如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后,引 言,易感期,临床前期,临床期,残疾、死亡,康 复,4,图73 疾病自然史与筛检示意图,开始暴露,出现症状,临床前可检查期,疾病发生,诊断,治疗,筛检,引 言,康 复,残疾、死亡,易感期,临床前期,临床期,5,第一节 概 述 第二节 筛检试验的评价 第三节 筛检效果的评价,目 录,6,一、概念与应用,概 念 筛检（screening）是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。 从健康人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断。,第一节 概 述,第一节 概 述,7,图7-4 筛检试验流程图,第一节 概 述,8,金标准,目 标 人 群,病人,非病人,待评价筛查方法,评价指标,图75 筛查方法的评价与选择程序,第一节 概 述,9,筛检试验（screening test） 识别健康人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或高危个体 问卷、常规体格检查、物理学检查 实验室检验、分子生物学技术 简单、廉价、快速、安全、易于被群众接受、良好的可靠性与精确性,第一节 概 述,10,应用,早期发现可疑病人的一种措施 筛检出的可疑病人作进一步的诊断和治疗 用于发现某些疾病的高危个体，减缓发病,第一节 概 述,11,二、筛检的类型与方法,类型 按筛检对象的范围 整群筛检(mass screening) 选择性筛检(selective screening) 按筛检项目的多少 单项筛检(single screening) 多项筛检(multiple screening),第一节 概 述,12,按筛检项目的多少分： 1、单项筛检（single screening) 用一种筛检试验检查某一疾病。如以儿童呼吸次数筛检可疑儿童肺炎。 2、多项筛检（multiple screening) 用多项筛检方法检查某一疾病。如同时进行胸透、查血沉、痰中结核杆菌等发现可疑肺结核。,13,筛检方法,筛检试验(screening test) 是用于识别外表健康的人群中可能患有某疾病的个体或未来发病危险性高的个体的方法。 方法 问卷、体格检查、内镜检查、X线检查、血清学检查、生物化学、基因检查。,第一节 概 述,14,简单性 廉价性 快速性 安全性 可接受性,筛检试验应具备五个特征,第一节 概 述,15,三、筛检的目的,达到一级预防 危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防 达到二级预防 “三早”措施 了解疾病的自然史，开展流行病学监测,第一节 概 述,16,诊断(Diagnosis) 诊断试验是应用一定的诊断方法把前来就诊的人区分为患某病的病人和非病人，并对确诊的人给与一定的治疗。要求准确可靠、简便迅速、安全无损和消耗成本低。,17,四、筛检试验与诊断试验的分别,第一节 概 述,18,筛检与诊断实验,19,五、实施原则,社会学方面 重大公共卫生问题 对筛检阳性者能实行有效的追踪和干预 有比较高的成本-效益比 所用筛检技术易于被群众接受,第一节 概 述,20,科学方面 对所筛检疾病的自然史有比较清楚的了解 所筛检疾病有可识别的早期临床症状或体征 所筛检疾病有足够长的领先时间 对筛检疾病疾病的预防效果及其副作用有清楚认识 所筛检疾病疾病有比较高的流行率,第一节 概 述,21,伦理学方面 已确认筛检可以改变疾病的自然史 有相应的诊断和治疗方法 有可行的预防措施,第一节 概 述,22,应用筛检的原则和要求 病种的要求： 1、疾病病种的要求所要筛检的基本应是当地重大的公共卫生问题，或危害严重且迟发现将造成严重后果的疾病。 2、所要筛检的应是经有效治疗能恢复健康的疾病。 3、对所要筛检的病包括从其潜伏期到临床症状在内的基本自然过程应了解清楚。 4、有进一步确诊的方法与条件。,23,筛检技术的要求： 5、应该有适当的筛检技术。 可靠性：灵敏度、特异度；似然比 真实性：一致性 收 益：预测值 6、筛检技术应该快速、简单、廉价、易行， 易为群众所接受而且安全。,24,配套措施的要求： 7、应有一定的机构和设备供筛检阳性作进一步的检查。 8、对筛检发现的某病患者应有统一的治疗和处理方案。 9、筛检工作应是一个连续的过程，不是一劳永逸的事。,25,筛检方法 确诊方法 有效的治疗手段 三者缺一不可，否则将导致卫生资源浪费，给筛检试验阳性者带来生理和心理上的伤害等不良后果,第一节 概 述,基本条件,26,六、伦理学问题,个人意愿 有益无害 公正平等,第一节 概 述,27,一、评价方法,筛检试验的评价就是将待评价的筛检试验与诊断目标疾病的标准方法即“金标准”(gold standard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值,第二节 筛检试验的评价,28,确定“金标准”,“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断 金标准,第二节 筛检试验的评价,活/尸检 手术发现 微生物培养,特殊检查 影像诊断 长期随访的结果,29,冠心病: 冠状动脉造影 肿瘤: 病理学检查 肾结石: 手术发现,例：,金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方法（诊断试验），并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现实意义。,30,选择研究对象,病例组 用金标准确诊有病的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者 对照组 用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例 正常人一般不宜纳入对照组,第二节 筛检试验的评价,31,样本大小的计算,待评试验的灵敏度 待评试验的特异度 显著性检验水平，一般为0.05 容许误差，一般为0.050.10 当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式,第二节 筛检试验的评价,待评价筛检方法的灵敏度或特异度,正态分布中累积概率等于2时的值,32,待评价的筛检试验的估计灵敏度为75%，特异度55%，计算病例和对照组的样本量 设 = 0.05， = 0.08，则： n1 = (1.96/0.08)2(1-0.75)0.75=112.5113 n2 = (1.96/0.08)2(1-0.55)0.55=148.6149 评价该试验，病例组为113例，对照组为149例,第二节 筛检试验的评价,33,整理评价结果,第二节 筛检试验的评价,表7-1 筛检试验评价,34,二、评价的指标,一、真实性 (validity) 二、可靠性 (reliability) 三、预测值 （predictive value）,35,二、评价的指标,真实性(validity,效度) 指测量值与实际值相符合的程度，故又称准确性(accuracy) 灵敏度(sensitivity)与假阴性率(false negative rate) 特异度(specificity)与假阳性率(false positive rate) 正确指数（Youdens index ） 似然比（likelihood ratio , LR ） 阳性似然比（positive likelihood ratio,LR） 阴性似然比（negative likelihood ratio,LR）,第二节 筛检试验的评价,36,真实性（validity）(有效性),指所获得的数值与实际值的符合程度。在筛检试验的评价中，真实性是指待评价筛检试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。 一般情况下，只能间接地评价真实性，即与常用的标准试验或检验方法（金标准）进行比较。,37,诊断试验或筛检试验评价模式,诊断试验,金标准,有病,无病,合计,阳性,A（TP）,B（FP）,阴性,C（FN）,D（TN）,A+B,C+D,合计,A+C,B+D,实际有病，被判定为阳性者,实际无病被判定为阳性者,实际无病，被判定为阴性者,实际有病被判定为阴性者,True positive,False positive,False negative,True negative,N,38,灵敏度（sensitivity）：指一项诊断试验能将实际有病的人正确地判定为阳性（患病）的能力，即真阳性率。 灵敏度（%）= a/（a+c）100% 特异度（specificity） ：指一项诊断试验能将实际上未患病的人正确地判定为阴性（未患病）的能力，即真阴性率。 特异度（%）= d/（b+d）100%,39,假阳性率（false positive rate）（误诊率，第一类错误）： 实际无病，但根据诊断标准被确定有病的百分率。 假阳性率 = b/（b+d）100% = 1-特异度 假阴性率(false negative rate )（漏诊率，第二类错误）： 实际有病，但根据诊断标准被确定无病的百分率 假阴性率= c/（a+c）100% = 1-灵敏度,40,似然比（likelihood ratio,LR）: 即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。是反映真实性的一种指标，可以同时反映灵敏度和特异度的复合指标。 是一个相对较稳定的指标，不受患病率的影响，在选择诊断试验时应选择阳性似然比较高的方法。,41,（1）阳性似然比： 筛检/诊断试验中，真阳性在有病患者中的比例与假阳性在无病例数中比例的比值。真阳性率/假阳性率 说明筛检/诊断试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数。 +LR=a/(a+c)/b/(b+d)=灵敏度/(1-特异度) （2）阴性似然比 诊断试验中，假阴性在有病例数中的比例与真阴性在无病例数中比例的比值。假阴性率/真阴性率 -LR=c/(a+c)/d/(b+d)=(1-灵敏度)/特异度,42,约登指数 正确诊断指数r 约登指数（Youdens index）是灵敏度与特异度之和减。 约登指数灵敏度特异度 约登指数越接近于，筛检试验的真实性越好，反之越差。 约登指数表示筛检/诊断试验能够正确地判断病人和非病人的综合能力。,43,例 例糖尿病患者及例正常人在口服葡萄糖小时后进行血糖试验，若以血糖1mg /100ml为阳性标准，其检测结果如表，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。,糖尿病的筛检试验,44,灵敏度 62 / ( 62 + 8 )100%88.57% 确诊的糖尿病病人中血糖试验阳性或异常人数所占的比例为88.57% 特异度348 /（162 + 348 ）100%68.24% 正常人中血糖试验阴性或正常人数所占的比例为68.24% 假阴性率8 /（62 + 8 ）100%11.43% 确诊的糖尿病病人中血糖试验为阴性或正常的人数所占的比例为11.43% 假阳性率162（162 + 348 ）100%31.76% 正常人中血糖试验阳性或异常的人数所占的比例为31.76% 约登指数88.57%68.24%10.57 阳性似然比=88.57%/31.76%=2.79 阴性似然比=11.43%/68.24%=0.17,45,46,指标的选择,（）选择高灵敏度筛检试验，目的是尽可能发现可疑病人。 某种疾病的早期发现、早期诊断将使病人获得有效治疗和康复，漏诊或延误诊断将会造成严重后果。 一种疾病现象有多个诊断假设，应将受检者作为某种疾病的可疑病人，以排除这种疾病。 某种疾病临床表现不明显或无临床表现，且其发病率低，应将受检者作为某种疾病的可疑病人。,47,（）选择高特异度筛检试验，避免误诊。 误诊将会对病人造成严重的心理、生理和经济上的 影响。 （）选择灵敏度和特异度均较高的筛检试验 如果某种疾病漏诊和误诊同等重要，应将筛检试验阳性界值定在灵敏度和特异度均较高的位置。,48,可靠性 (reliability),也称信度、精确度(precision)或可重复性(repeatability) 指在相同条件下用某测量工具(如筛检试验)重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度,第二节 筛检试验的评价,标准差和变异系数(CV) 符合率(agreement/consistency rate)与Kappa值,49,标准差和变异系数,标准差和变异系数的值，表示可重复性，精密度 变异系数为标准差与算术均数之比 变异系数=（标准差/算术均数）100%,第二节 筛检试验的评价,50,符合率 又称一致率 是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例 Kappa值 Kappa值=实际一致性/非机遇一致性,第二节 筛检试验的评价,51,影响筛检试验可靠性的因素,受试对象生物学变异 观察者 实验室条件,第二节 筛检试验的评价,52,影响诊断方法可靠性的因素有： 方法的差异： 试验结果受试剂稳定性、试剂质量、配制方法、温度湿度等因素影响。 仪器未校正或受外环境因素的影响，可使测量值发生误差。 被观察者的个体生物学变异 观察者的变异（观察者自身的变异与观察者间的变异）,53,评价指标,变异系数 (Coefficient of variance, CV) 符合率 (Agreement rate) 诊断试验的一致性分析,测定值均数标准差/测定值均数,同一批研究对象两次诊断结果均为阳性与均为阴性的人数之和/所有进行诊断试验人数(a+d)/(a+b+c+d) 100%,观察一致性 机遇一致性 非机遇一致性 实际一致性 Kappa值,54,判断临床意见一致性的分析kappa值,观察一致率：（observed agreement,Po ）,甲、乙两医生阅读100张胸部X线片诊断结果,55,机遇一致率（Pc，agreement expected on the base of chance ）: 非机遇一致率（potential agreement beyond chance ）=1-Pc=100%-51%=49% 实际一致率（actual agreement beyond chance,Po-Pc）=78%-51%=27%,56,Kappa值： 不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断同一批结果的一致性。,57,Kappa值在-1到+1之间。 如为负数，证明观察一致率比机遇造成的一致率还小；Kappa值= -1，为两医生的判断完全不一致； Kappa值=0，表示观察一致率完全由机遇所致；Kappa值0，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度； Kappa值=1，表明两医生的判断完全一致。,.表示有中、高度一致， .有极好一致性,58,三、预测值（PV） 又称诊断价值，表示试验结果的实际临床价值。是指已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，表明有无疾病的概率，即说明试验结果为阳性（或阴性）时，有多少概率有病（或无病）。 影响因素：疾病的患病率；灵敏度和特异度,59,阳性预测值 (positive predictive value)（+PV）,试验阳性者中患病的概率 阳性预测值a/(a+b)100% 患病率灵敏度 -100% 患病率灵敏度 + (1-患病率) (1-特异度),60,阴性预测值 (negative predictive value),指试验阴性者中无病的概率 阴性预测值d/(c+d)100% (1-患病率)特异度 -100% (1-患病率)特异度 + 患病率(1灵敏度),（-PV）,61,影响因素,患病率相同时： 灵敏度 愈高，假阴性，-PV高 特异度 愈高，假阳性，+PV高 在筛检试验的灵敏度和特异度不变的情况下： 试验的阳性预测值随着筛检人群患病率的升高而升高 阴性预测值随患病率的升高而降低,62,动脉造影与分级踏旋器应力试验诊断冠状动脉狭窄的比较：,灵敏度=a/(a+c)=55/104=53% 特异度=d/(b+d)=84/91=92% 患病率=(a+c)/(a+b+c+d)=104/195=53% 阳性预测值=a/(a+b)=55/62=89% 阴性预测值=d/(c+d)=84/133=63%,63,表72 不同患病率、灵敏度与特异度的情况下 阳性预测值与阴性预测值的变化,第二节 筛检试验的评价,64,第二节 筛检试验的评价,图76 预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系,较粗的曲线代表灵敏度和特异度均为95%时的预测值,较细的曲线代表灵敏度和特异度均为85%时的预测值,图中实线为阳性预测值曲线,虚线为阴性预测值曲线,65,预测值与患病率的关系,66,预测值与灵敏度和特异度的关系,67,三、筛检试验阳性结果截断值的确定,理想的筛检试验 灵敏度、特异度均应接近100%。 但在实际工作中很难达到，往往表现为灵敏度则特异度。 两者高低的转换与确定筛检试验阳性结果的截断值(cut off point)或临界点的选择密切相关。,第二节 筛检试验的评价,68,血糖水平mg/dl 灵敏度% 特异度% 80 100 1.2 90 98.6 7.3 100 97.1 25.3 110 92.9 48.4 120 88.6 68.2 130 85.7 82.4 140 74.3 91.2 150 64.3 96.1 160 55.7 98.6 阳性分界点改变，灵敏度、特异度也改变。 分界点越高，灵敏度越低，特异度越高。,69,选择筛检/诊断标准（界值）时，一般要遵循以下原则,有些严重疾病，如能早期诊断则可获得较好的治疗效果，否则后果严重，此时应该选择灵敏度高的诊断标准。 治疗效果不理想的疾病，确诊及治疗费用较贵时，则可选择特异度较高的诊断标准。 当假阳性和假阴性的重要性相等时，一般可把诊断标准定在“特异性=灵敏度”的分界线处，或定在正确诊断指数最大处。,70,整理分析资料,选定界值 界值（critical value）又称截断点（cutoff），即将定量资料划分为两部分数值，将定量测定的数据转换成阳性（异常）和阴性（正常）两类定性结果。 界值一般就是正常值的界值，在筛检试验中可根据筛检目的进行调整。 评价指标的分析 全面分析和评价筛检试验的真实性、可靠性和收益。,71,质量控制,应该采用盲法判断试验结果避免或减少偏差。 筛检试验所用的仪器型号、试验条件、试验步骤、试剂质量等要统一、标准化。筛检试验所涉及的方法须反复测试。 观察指标要客观、特异，判断结果的标准要明确具体。 参与调查的研究者应经过严格培训。,72,正常人和病人某项诊断指标的理想分布图,测定值,频率%,正常人,病人,界值,73,测定值,频率%,正常人,病人,误诊 假阳性,界值,74,测定值,频率%,正常人,病人,漏诊 假阴性,界值,75,正常人和病人某项诊断指标的实际分布图,测定值,频率%,正常人,病人,界值,76,在常规情况下，即灵敏度、特异度均很重要的情况下， 最常用的还是受试者工作特征曲线法。 受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve， ROC曲线) 纵坐标：真阳性率(灵敏度) 横坐标：假阳性率(1-特异度),77,定义 用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，可反映灵敏度和特异度的关系,第二节 筛检试验的评价,受试者工作特性曲线 ( Receiver operator characteristic curve, ROC ),78,图78 糖尿病血糖试验的ROC曲线,第二节 筛检试验的评价,横轴表示假阳性率(1-特异度),纵轴表示真阳性率(灵敏度),点代表筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子,79,ROC曲线常用来决定最佳临界点，通常最接近左上角那一点，可定为最佳临界点，此时诊断的灵敏度和特异度均较好，且误诊率和漏诊率最小。,80,表73 糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布,第二节 筛检试验的评价,81,ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医师作出最佳选择,第二节 筛检试验的评价,图79 CT和放射性核素脑扫描诊断脑瘤的ROC曲线,82,ROC曲线是一种全面、准确评价诊断试验非常有效的方法，并可以比较两种或多种诊断试验的诊断价值，除了直观方法比较外，还可以计算ROC曲线下的面积，来比较几种诊断试验的诊断效率。,灵敏度%,1-特异度（%）,100,100,A,B,C,D,E,临床应用价值增加,AUCROC,83,确定试验判断标准,判断标准即截断值( cut off value)是判定试验阳性与阴性的界值，既确定某项指标的正常值，以区分正常与异常。,84,85,86,87,一、收益（yield）,指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗。,第三节 筛检效果的评价,88,提高筛检收益的方法,选择高危人群 选用高灵敏度的试验 采用联合试验,第三节 筛检效果的评价,89,联合试验,在实际工作中为了提高诊断试验的灵敏度和特异度，常联合两项或多项以上的试验以诊断同一疾病。这种联合有两种主要的形式，即串联和并联。 串联试验（test in series）：亦称为系列试验，可提高特异度，但灵敏度降低，容易漏诊。主要用于慢性病的诊断。可以提高特异度 只有当一个人经过一系列诊断试验，其结果均呈阳性后，方称它为阳性，凡有一项检测结果为阴性即判为阴性。,90,并联试验（test in parallel）：亦称为平行试验，可提高灵敏度，但特异度下降，容易造成误诊。主要用于防止漏掉危重病例。可以提高灵敏度 指任何一个诊断试验呈阳性则判断为阳性，只有全部试验结果为阴性才判断为阴性。,91,92,表74 OB和OA联合试验筛检大肠癌结果,第三节 筛检效果的评价,粪便隐血试验（OB） 灵敏度61.33 特异度94.44,粪便隐白蛋白试验灵敏度66.67 特异度80,串联试验 灵敏度36 特异度97.78,并联试验 灵敏度92 特异度76.67,93,两种诊断试验联合试验的灵敏度与特异度,并联（平行）试验 联合灵敏度 = A灵敏度+（1-A灵敏度）B灵敏度 联合特异度 = A特异度B特异度 串联试验 联合灵敏度 = A灵敏度B灵敏度 联合特异度 = A特异度+（1-A特异度）B特异度,94,二、生物学效果评价,病死率 死亡率 生存率,第三节 筛检效果的评价,95,三、卫生经济学效果评价,成本效果分析(cost-effectiveness analysis) 指研究实施筛检计划投入的费用及其