ACEIs和AngⅡ受体拮抗剂.ppt

第四节 ACEIs和Ang受体拮抗剂,1,抗高血压药物的作用部位和机理,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,2,肾素血管紧张素醛固酮系统拮抗剂,AngII受体拮抗剂,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,3,ACEIs的分类,1）含巯基的ACEI： 卡托普利 (Captopril) 2）含二羧基的ACEI： 马来酸依那普利 (Enalapril Maleate) 3）含磷酰基的ACEI ： 福辛普利 (Fosinpril),第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,4,ACEI是根据ACE活性部位的化学结构设计出来的，是合理药物设计的范例,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,5,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,ACEI的研究过程,1965年，报道了从巴西窍腹蛇的毒液中得到一个多肽混合物，从中发现替普罗肽(Teprotide, SQ20881, 壬肽抗压素),6,替普罗肽：九肽，能人工合成，有效降血压，但口服活性差 对替普罗肽及其他肽类类似物的研究，加深了对ACE性质的认识,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,ACEI的研究过程,7,L-脯氨酸为替普罗肽及其它具有抑制作用的蛇毒肽的C-端氨基酸，因此设计的抑制剂都含有L-脯氨酸结构. 以其它氨基酸取代脯氨酸的衍生物抑制ACE作用都较差，因此使用L-脯氨酸的类似物来研究其构效关系。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,ACEI的研究过程,8,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,琥珀酰-L-脯氨酸：第一个ACE抑制剂。 它对ACE有特异性抑制作用，但效果仅为替普罗肽的1/500。,ACEI的研究过程,9,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,ACEI的研究过程,10,含巯基的ACEI,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,11,卡托普利 Captopril*,1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸 稳定晶型mp：105.2-105.9 C 不稳定晶型mp：87-88 C 两个手性中心为S, S构型。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,12,卡托普利作用特点,舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。 无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。,巯基：皮疹和味觉障碍，剂量减少或中断时，副作用通常消除。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,13,具有酸性pKa1 = 3.7；pKa2 = 9.8。 固体稳定，水溶液易被氧化，发生二聚反应而形成二硫醚。,卡托普利理化性质,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,14,卡托普利体内代谢,40-50%以原药形式排泄，其他以二聚体或与半胱氨酸形成二硫化物排泄,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,15,含双羧基的ACE抑制剂,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,络合能力弱于巯基,依那普利拉,16,依那普利,依那普利拉经酯化作用，生成依那普利(Enalapril)，具有良好的生物利用度。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,口服生物利用度较低,前药,17,含双羧基的ACE抑制剂,赖诺普利的特殊性： 1）碱性赖氨酸基团取代了非极性丙氨酸残基； 2）两个羧基没被酯化，不需要代谢激活。 口服活性不如依那普利，但口服吸收优于依那普利拉 赖诺普利和卡托普利是当前仅有的两个非前药的ACEI,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,18,含双羧基的ACE抑制剂,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,19,含有膦酰基的ACEIs,与巯基和羧基与锌离子的结合方式相类似;作用效果优于卡托普利，但低于依那普利拉,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,20,福辛普利 fosinopril,在体内能经肝或肾代谢而排泄(双通道代谢)，无蓄积毒性，适用肝或肾功能不良病人使用,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,21,ACEIs的构效关系,N环 N-环上必须含有与ACE 底物C-端羧酸相似的羧基 在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改 变药代动力学参数,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,22,ACEIs的构效关系,与锌离子结合的部位可以为A、B或C部分。 巯基有利于与锌离子结合，但会产生皮疹和味觉障碍；形成二硫化物而减少其作用时间 羧基或磷酰基可与锌离子结合。将羧基或磷酸基酯化可得可口服的前药。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,23,X通常为与丙氨酸侧链相似的甲基。在二羧基衍生物中，X为正丁氨基，它为非前体药物的口服ACE抑制剂（赖诺普利）。,ACEIs的构效关系,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,24,ACEIs的构效关系,ACE是一个立体选择性的药物靶点，必须包含与L-氨基酸的构形一致的立体化学结构 羧基或R1取代基的构型被改变，其抑制剂的活性都减少100-1000倍,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,25,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,ACEIs的构效关系,26,肾素血管紧张素醛固酮系统拮抗剂,AngII受体拮抗剂,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,27,血管紧张素(Ang)受体拮抗剂,血管紧张素受体分为四种亚型，其中AT1受体分布于心、脑、血管及肾脏等部位 Ang受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,28,Ang受体拮抗剂的发现,1982年，发现S-8308为代表的咪唑-5-乙酸类化合物具有拮抗Ang受体作用,Ang II,异亮氨酸的烃基,组氨酸的咪唑基,苯丙氨酸的羧基,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,29,Ang受体拮抗剂的发现,以提高与受体结合力和脂溶性为目标 得到了具有对Ang受体有高度亲和力(IC50 = 0.019 mM)和有口服活性的氯沙坦(Losartan) 。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,30,缬沙坦 替米沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,依普沙坦,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,Ang受体拮抗剂的发现,31,非杂环类AngII受体拮抗剂,氯沙坦 losartan*,2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1, 1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,32,芦沙坦 中等强度的酸性，pKa = 5-6 特异性拮抗AT1，阻断Ang II效应，降低血压，使舒张压和收缩压均下降。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,海捷亚(Hyzaar):洛沙坦钾氢氯噻嗪,氯沙坦临床应用,33,氯沙坦的代谢,EXP-3174为非竞争性AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的10-14倍。 服用氯沙坦后的效应是氯沙坦和其代谢产物的联合作用。,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,34,第四节 ACEIs和Ang II受体拮抗剂,Ang受体拮抗剂的构效关系,可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳,邻位有取代基活性下降,35,第五节 NO供体药 NO donor drugs,36,心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征，以心前区疼痛为主要临床表现,第五节 NO供体药,不同程度的冠状动脉粥样硬化。,稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛,37,一般治疗：发作时立刻休息，一般患者在 停止活动后症状即可消除。,介入治疗：主要是冠状动脉内的支架植入术,外科治疗：主要是施行主动脉-冠状动脉旁 路移植手术,药物治疗,心绞痛的治疗,第五节 NO供体药,38,抗心绞痛药物的分类,根据化学结构和作用机理，分为三类： 硝酸酯及亚硝酸酯类 钙离子拮抗剂 受体阻断剂,第五节 NO供体药,降低心肌耗氧量而达到缓解 和治疗的目的。,39,硝酸酯及亚硝酸酯类的发现,硝酸甘油炸药 硝酸甘油作用机理之谜 美国的著名药理学家路易斯伊格纳罗教授，获得1998年诺贝尔奖。 硝酸甘油及其他有机硝酸酯可释放一氧化氮气体，而后者则能扩张血管平滑肌从而使血管舒张。 一氧化氮在心血管系统中的信使作用。,第五节 NO供体药,40,有机硝酸酯,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出,L-半胱氨酸,NO合酶,第五节 NO供体药,41,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯及亚硝酸酯易经粘膜或皮肤吸收 口服吸收良好，但经肝脏首过效应后大部分就被代谢，血药浓度降低。 在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基。 经过尿和胆汁排出体外。,第五节 NO供体药,42,硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较,第五节 NO供体药,43,不良反应及注意事项,用药后可出现头胀、搏动性头痛、体位性低血压、心率加快，剂量过大可加重心绞痛症状。 连续用药后可出现耐受性，停药12周后，耐受性可消失。 原因是“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。 1, 4二巯基3, 3丁二醇。,第五节 NO供体药,44,硝酸甘油*,1, 2, 3-丙三醇三硝酸酯,第五节 NO供体药,45,第五节 NO供体药,可从口腔粘膜及胃肠道吸收，舌下含服生物利用度达80%。 在体内逐步代谢，分别生成1, 2 -甘油二硝酸酯，1, 3 -甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油，经膀胱和胆脏排出体外。 短效、速效抗心绞痛药物，用于各类心绞痛。,硝酸甘油,46,加热或强烈碰撞会爆炸,第五节 NO供体药,47,硝酸甘油在中性及弱酸性条件下相对稳定，但是在碱性条件下迅速水解，分别生成醇、烯及醛等。,第五节 NO供体药,硝酸甘油,48,硝酸异山梨酯 Isosorbide,1, 4:3, 6-二脱水-D-山梨醇-2, 5-二硝酸酯,第五节 NO供体药,49,硝酸异山梨酯合成,第五节 NO供体药,50,暗绿色的靛酚类化合物,第五节 NO供体药,硝酸异山梨酯鉴别,51,第六节 强心药物 Cardiac agents,52,心力衰竭(heart failure)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征。,第六节 强心药物,心力衰竭,53,由于心室收缩功能下降、射血功能受损，心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和(或)体循环淤血。 临床表现主要是呼吸困难、无力而致体力活动受限和水肿。,心力衰竭,第六节 强心药物,54,1.原发性心肌损害：冠心病心肌缺血、心肌梗死、心肌炎等。 2.心脏负荷过重：见于高血压、主动脉瓣狭窄、肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄等。,心力衰竭病因,第六节 强心药物,55,强心药的分类,强心苷类 抑制膜结合的Na-K/ATP酶的活性 -受体激动剂类（1-受体激动剂，如多巴酚丁胺） 磷酸二酯酶抑制剂 激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力 钙敏化药 加强肌纤维丝对Ca2的敏感性，在不增加细胞内浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用:匹莫苯等。,第六节 强心药物,56,第六节 强心药物,强心苷类,洋地黄：毛地黄、毒药草、 紫花毛地黄、吊钟花,1785年，英国医师W. Withering 首次报道治疗水肿有效，间接提 及对心脏有效,1814年，Kreysig首次认为洋 地黄对心脏和血管有直接作用,20世纪20年代，发展成为主要治疗心力衰竭的主要药物,57,强心苷选择性抑制细胞膜Na+/K+-ATP酶(钠泵)活性，使Na+-K+交换减少，膜内Na+增多，兴奋Na+- Ca2+交换系统，促使钠离子外流，Ca2+内流，产生正性肌力作用。,第六节 强心药物,强心苷类,58,洋地黄毒苷 Digitoxin,地高辛 Digoxin,第六节 强心药物,强心苷类,59,毛花苷C Lanatoside C,毒毛花苷K Strophanthin K,第六节 强心药物,强心苷类,60,结构特征及构效关系,1) 由糖苷基与配糖基两部分组成 2) 糖苷基部分,第六节 强心药物,61,常见糖苷基,第六节 强心药物,62,强心苷中糖的作用,糖基无强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。 若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱。苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。,第六节 强心药物,63,结构特征及构效关系,17位：, -不饱和内酯环，双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失,卡烯内酯 Cardenolide,第六节 强心药物,3) 配糖基部分,64,蟾二烯羟 酸内酯,卡烯内酯,植物来源,动物来源,植物来源的通常为五元环； 动物来源的强心苷则为六元环。,第六节 强心药物,结构特征及构效关系,65,羟基取代 通常3-位有-OH，与糖苷基连接，转为-构型则失活,结构特征及构效关系,第六节 强心药物,66,结构特征及构效关系, 羟基取代 通常14-位有-OH，若脱水成双键（8,14 or 14,15）则失活。C14应保持sp3杂化,第六节 强心药物,67,结构特征及构效关系,角甲基 通常10，13有两个甲基 19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高; 若氧化为19-COOH，则活性大大降低； 19-CH3去除，活性大大降低,第六节 强心药物,68,结构特征及构效关系, 引入双键 5,6 和16,17 保留作用 8,9 丧失强心作用,第六节 强心药物,69,在甾核上的其他位置引入羟基，可以增加强心苷的极性，口服时吸收率降低，强心作用持续较短。,毒毛花苷K(-Strophanthin-K),铃兰毒苷(Convallatoxin),第六节 强心药物,结构特征及构效关系,70,第六节 强心药物,地高辛 digoxin,71,第六节 强心药物,狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷，强心素，拉诺辛,地高辛应