药物与受体动力学.ppt

,药物基因组信息学,药物与受体动力学,Chapter 2 single compartment model,Section 1 静脉注射,Section 2 静脉滴注,Section 3 血管外给药,Section 1 静脉注射,1. 模型建立,2.建立血药浓度与时间的关,3.基本参数的求算,4.其他参数的求算,5.代谢产物动力学,一 、血药浓度,1.尿排泄速度与时间的关系,2.尿排泄量与时间的关系,3.肾清除率,二、尿药排泄数据,模 型 建 立,单室静脉注射特点： （1）能很快随血液分布到机体各组织、器官中； （2）药物的体内过程基本上只有消除过程； （3）药物的消除速度与体内在该时刻的浓度（或药物量）成正比。,模 型 建 立,一、血药浓度,单室模型静脉注射体内过程动力学模型,X0,静脉注射给药剂量,X,时间t时体内药物量,药物的消除速度如下：,dX dt,代表体内药物的消除速度,k,为一级消除速度常数,表示体内药量X随时间t的推移不断减少,（2-1）,2.血药浓度与时间的关系,解,微分方程,并经拉氏变换得：,S,为拉氏运算子,应用拉氏变换表得,（2-2）,将式（2-2）两端除以表观分布容积得：,（2-3）,将式（2-3）两边取对数得：,（2-4）,（2-3）,（2-4）为单室模型静脉注射给药后，血药浓度经时过程的基本公式。,3.基本参数的求算,从式（2-4）可知单室模型静脉注射给药后，药物在体内的转运规律完全取决于一级消除速度常数k和初始浓度C0,因此求算参数时应首先求算k和C0.,有两种方法： 1.做图法 2.线性回归方法,1.作图法,当静脉注射给药以后，测得不同时间ti的血药浓度Ci（i1，23，4n)，列表如下：,根据(2-4）式，以 IgC对t作图可得一条直线如下图所示。用作图法根据直载斜率（k2.303）和截距（ IgC0) 求出k和C0.,2.线性回归法,将lgC=-,2.303,kt,+lgCo,变成：,Y=bt+a,b=-,k,2.303,a=lgC0,(2-5),(2-6),求出b和a后，按下求即可求出k和C0。 k=-2. 303b a=lgC0,为计算方便，将上面的计算过程列表：,4.其他参数计算,（1）t1/2,(2-7),从上式可见，药物的生物半衰期与消除速度常数成反比。半衰期大小说明药物通过生物转化或排泄从体内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率,，,药物本身的特性,用药者的机体条件有关,生理及病理状况能够影响药物的半衰期,肾功能不全或肝功能受损者，均可使生物半衰期延长,生物半衰期,在临床药物动力学研究中这类病人的半衰期需作个别测定，然后才能制定给药方案。,体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期的个数可用下法汁算。例如消除90%所需时间为：,（2）表观分布容积（V),是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。,计算过程如下：根据（2-4）线性回归方程，求出来C0,求出V.,3.血药浓度-时间曲线下面积,因为,所以,AUC=,或,（2-8）,从上两式可以看出，AUC与k和V成反比当给药剂量、，表观分布容积V和消除速度常数数已知时利用上式即可求出AUC。,（4）体内总清除率（TBCL）,体内总清除率是指机体在单位时间内能 清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。用数学式表示为：,（2-8）,药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。,（2-9）,（1）图解法,（2）线性回归法,二、尿药排泄数据,血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但在某些情况下，血药浓度测定比较困难。如： 药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法； 某些剧毒或高效药物。用量太小或体内表观分 布容积太大，造成血药浓度过低难以准确检出； 血液中干扰性物质使血药浓度无法测定； 缺乏严密的医护条件，不便对用药对象迸行多次采血。 此时，可以考虑采用尿药排泄数据处理的动力学分析方法。,药物从体内的排泄有两条途径,经肾排泄,肾外途径排泄,特点,尿中药物的排泄不以恒速进行，而是与血药浓度成正比 地变化着的一级速度过程。,X：体内药量；ke；表观一级肾排泄速度常数； knr。：表观一级非肾排泄速度常数； Xu：尿中原形药物量；Xnr：通过非肾途径排泄的药物量； 消除速度常数k应是ke与knr之和,采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件： 即药物服用后，有较多原形药物从尿中排泄。 并且假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程。,（一）尿排泄速度与时间关系（速度法）,根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：,式中。 为原形药物经肾排泄速度，Xu为t时间排泄于尿中原形药物累积量。X为t时间体内药物量：ke为一级肾排泄速度常数。,(2-10),从 式可知，以lgdXu/dt对t作图，可以得到一条直线，这条直线的斜率与血药浓度作图法（lgC-t)所得斜率相同。,所以求k既可以从血药浓度得到，又可以从尿药排泄数据得到。,若将直线外推与纵轴相交，即得该直线截距的对数坐标 ，则：,=lgke,ke=,因此，通过该直线的截距即可求出尿排泄速度常数ke,需要注意四个问题： 第一，静脉注射后原形药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数k有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常数k,而不是肾排泄速应常数ke。,（二）尿排泄量和时间关系（亏量法）,尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药物的生物半衰期，为克服这一缺点，可采用亏量法。一般认为该法对药物消除速度的波动不太敏感。现将亏量法介绍如下,将,做拉氏变换得：,因为,应用拉氏转换表解出Xu,（2-11）,由此得出累积尿药量与时间t的直接关系，即单室模型静脉注射给药，经肾（或尿）排泄的原形药物量Xu与时间t的函数关系式。,当（2-11）式中当t时最终经肾排泄的原形药物总量 为；,上式关系中可以看出：当药物完全以原型经肾排泄时，即k=ke,则,即尿中原型药物排泄总量等于静脉注射的给药剂量。,将（2-11）式整理，得：,右端的kek称为药物的肾排泄率，这是一个有用的指标，反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比率，用符号fr来表示，则上式变为:,这个公式说明，静脉注射给药后药物在尿中的回收率，等于该药物的肾排泄率。,用简化的式子减去未简化的式子得：,两边取对数得：,（2-12）,式中， 项称为待排泄原型药物量，或称为亏量。由此可见，单室模型静脉注射给药，以待排泄的原形药物量（即亏量）的对数对时间作图，亦可得到一条直线，该直线的斜率亦是 ，截距为,根据亏量法所作直线的斜率，可求出总的一级消除速度常数k，直线外推与纵轴相交得截距 ，k由斜率求出，X0 为静注剂量，所以，通过截距可求出尿药排泄速度常数ke。,综上所述，分析单室模型静脉注射给药，有关动力学参数的求法有如下三种方法： l.血药浓度的对数对时间作图，即 lgCt作图。 2.尿药排泄速度的对数对时间作图，即 作图。 3尿药排泄亏量的对数对时间做图即 t作图。,这三种方法作图均为直线，其斜率均为k2.303，亦即三条直线是平行的，从它们的斜率均可求出k.在实际工作中，可根据实际情况选择一种.,。,亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点: 亏量法作图时，对误差因素不甚敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得的数值较尿排泄速度法准确，这是该法的最大优点。,亏量法作图，需要求出总尿药量 。为准 确估算 ，收集尿样时间较长，约为药物的7个半衰期。且整个集尿期间不得丢失任何一份尿样， 对半衰期长的药物来说，采用该法比较困难这是亏量法应用上的局限性。相比之下，速度法集尿时间只需3个半衰期。且作图确定一个点只需要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。,（三）肾清除率（CLr),药物的肾排泄动力学不仅可用肾排泄速度常数k表示，也可以用肾清除率表示。肾清除率的定义为单位时间内从肾中排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数，用CLr表示。,药物的肾清除率以流速为单位，即ml/min或lh. 用药物动力学的术语而言肾清除率简单的指尿药排泄速度对血药浓度的比值，即：,即肾清除率为尿药排泄速度常数与表观分布容积的乘积。所有的清除率却可以用速度常数与分布容积的乘积来表示。,用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间tc的血药浓度C作图，可以得到一